Thyroid Hormone System

Die Bedeutung von Schilddrüsenhormonen für die normale Entwicklung und Reifung ist gut etabliert und mehrere andere persistente organische Schadstoffe beeinflussen das Schilddrüsenhormonsystem, daher war es keine Überraschung, als zum ersten Mal gezeigt wurde, dass die Reproduktions- und Entwicklungstoxizität von PFOS und PFOA ein Ergebnis dieser Art von Wirkmechanismus sein könnte. Das Schilddrüsenhormonsystem im Fötus entwickelt sich spät und der Fötus verlässt sich bis kurz vor der Geburt auf das mütterliche Schilddrüsenhormonsystem, was bedeutet, dass das mütterliche Schilddrüsenhormonsystem pränatal und um die Geburt und postnatal von größtem Interesse ist Das Interesse verlagert sich auf das der Nachkommen, wenn sich auch die Hypothalamus–Hypophysen–Schilddrüsen-Achse entwickelt und eine normale Funktion erlangt (Dussault und Labrie, 1975).

Bei Zebrafischen (einem neuen Modellorganismus zur Untersuchung der Reproduktionstoxizität), die niedrigen PFOS–Konzentrationen (0-400 µg / l) ausgesetzt waren, war die Expression mehrerer Gene im Hypothalamus–Hypophysen-Schilddrüsen-System 15 Tage nach der Befruchtung betroffen. Gene, die der Synthese, Regulation und Wirkung von Schilddrüsenhormonen entsprechen, wurden verändert, wie Corticotropin-Releasing-Faktor, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH), Schilddrüsenperoxidase, Transthyretin und Schilddrüsenrezeptor Alpha und Beta. Die Trijodthyronin (T3) -Spiegel waren signifikant erhöht, was auf einen gestörten Schilddrüsenhormonstatus nach PFOS-Exposition bei sich entwickelnden Fischen hinweist (Shi et al., 2009).

Wiederholte Langzeit-PFOS-Exposition wurde bei mehreren Spezies untersucht, z. B. Ratte, Maus und Affe. Bei den erwachsenen Affen stieg TSH an (ungefähr doppelt so hoch wie bei der Kontrolle) und das Gesamt-T3 nahm ab, begleitet von niedrigeren Konzentrationen an freiem T3 (Seacat et al., 2002). Weibliche Ratten, die während der Trächtigkeit unterschiedlichen PFOS-Dosen ausgesetzt waren, hatten bereits 1 Woche nach chemischer Exposition Serumthyroxin (T4) und T3 reduziert, obwohl keine Rückkopplungsreaktion von TSH beobachtet wurde. Diese Reduktion von T4 wird auch bei trächtigen Mäusen beobachtet (Chang et al., 2008; Thibodeaux et al., 2003). Diese Wirkungen bei erwachsenen Tieren wurden mit Wirkungen bei Jungtieren nach maternaler Exposition verglichen. Bei Rattenwelpen wurde bereits am postnatalen Tag (PND) 2 eine Hypothyroxinämie festgestellt. Sowohl die Gesamt-T4- als auch die freien T4-Konzentrationen im Serum waren reduziert, und diese Reduktion des freien T4 hielt bis in die Adoleszenz an, während die Gesamt-T4-Spiegel bis zum Alter des Entwöhnens wiederhergestellt zu sein schienen. T3 und TSH in den Welpen wurden durch die maternale PFOS-Exposition während der Trächtigkeit nicht beeinflusst. Bei Mäusen waren die Serum-Thyroxin-Spiegel reduziert. Dies zeigt, dass die Exposition gegenüber PFOS während der Schwangerschaft das Schilddrüsenhormonsystem sowohl bei Ratten als auch bei Mäusen während der Entwicklung verändern kann, was wiederum einer der Wirkungsmechanismen hinter der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität von PFOS sein kann (Chang et al., 2009; Lau et al., 2003). Diese Effekte wurden in anderen Studien bestätigt, in denen PFOS-exponierte Dämme signifikante Reduktionen der Gesamt-T3- und Gesamt-T4-Konzentrationen aufwiesen, während die TSH-Konzentrationen unverändert blieben. Bei Jungtieren aus den mit PFOS behandelten Muttertieren wurden signifikante Reduktionen von freiem T4 und Gesamt-T4 bis auf unermessliche Werte beobachtet, was auch frühere Studien bestätigt (Lübker et al., 2005). Aufgrund des Fehlens von Wirkungen auf TSH wird der Schluss gezogen, dass PFOS keinen Hypothyreoidzustand induziert, da die Diagnose einer primären Hypothyreose auf einem reduzierten freien T4 im Serum und einer daraus resultierenden kompensatorischen Erhöhung von TSH basiert. Die inhärente Eigenschaft von PFOS, Veränderungen im Schilddrüsenhormonsystem zu induzieren, die sekundär zu Reproduktions- und Entwicklungstoxizität führen, ist offenbar dosisabhängig, was bedeutet, dass die Auswirkungen umso größer oder schlimmer sind, je höher die Dosis ist. Darüber hinaus haben Studien berichtet, dass PFOS als Schilddrüsenhormonrezeptorantagonist wirken kann, was auch ein neues Licht auf den Wirkungsmechanismus dieser Chemikalie wirft (Du et al., 2013).

Es gibt wenig Wissen über PFOA und seine Auswirkungen auf das Schilddrüsenhormonsystem, aber es wurde bei männlichen Arbeitern von Produktionsstätten beobachtet, dass PFOA-Serumkonzentrationen einen negativen Zusammenhang mit freiem T4 und einen positiven Zusammenhang mit T3 aufweisen (Olsen und Zobel, 2007). In Tierstudien wiesen PFOA-exponierte Ratten Störungen in Genen auf, die mit dem Schilddrüsenhormonstoffwechsel zusammenhängen, und diese Störungen wurden in vivo durch einen Schilddrüsenhormonmangel im Serum ausgeglichen (Martin et al., 2007). Darüber hinaus wurde in cDNA-Mikroarrays bei Fischen (seltene Elritzen, Gobiocypris rarus) beobachtet, dass die subchronische Exposition gegenüber PFOA Gene hemmt, die für die Biosynthese von Schilddrüsenhormonen verantwortlich sind (Wei et al., 2008), aber Daten zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität von PFOA sind grundsätzlich nicht vorhanden.