FALLBERICHT

Neuer Bericht von zwei Patienten mit Mosaik-Trisomie 9 mit ungewöhnlichen Merkmalen und längerem Überleben

Novo relato de dois pacientes com a trissomia do 9 em mosaico apresentando achados não usuais e uma sobrevida prolongada

Paulo Ricardo Gazzola ZenI; Rafael Fabiano Machado ; Rosana Cardoso Manique RosaIII; Carla GraziadioIV; Giorgio Adriano PaskulinV

IPhD. Außerordentlicher Professor für klinische Genetik, Professor des Postgraduate Pathology Program und klinischer Genetiker, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) und Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasilien
IIMD. Doktorand und klinischer Genetiker, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) und Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasilien
IIIMD. Kinderarzt und Doktorand, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasilien
IVMD. Assistenzprofessor für Klinische Genetik und klinischer Genetiker, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) und Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasilien
VPhD. Assoziierter Professor für Klinische Genetik, Professor des Postgraduierten-Pathologieprogramms, Klinischer Genetiker und Zytogenetiker, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) und Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasilien

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ZUSAMMENFASSUNG

KONTEXT: Die Mosaiktrisomie 9 gilt als seltene Chromosomenanomalie mit begrenztem Risiko für eine überleben. Unser Ziel war es, über zwei Patienten mit Mosaiktrisomie 9 zu berichten, die ungewöhnliche Befunde und ein verlängertes Überleben zeigten.
FALLBERICHTE: Der erste Patient war ein Junge im Alter von sechs Jahren und fünf Monaten mit einem Gewicht von 14, 5 kg (< P3), einer Körpergröße von 112 cm (P10), einem Kopfumfang von 49 cm (P2), prominenter Stirn, dreieckigem und asymmetrischem Gesicht, dünnen Lippen, rechter Mikrotie mit überfalteter Helix, kleinen Händen, Mikropenis (< P10), kleinen Hoden und hallux valgus. Sein Lymphozyten-Karyotyp war mos 47,XY,+9 /46,XY . Eine zusätzliche zytogenetische Beurteilung der Haut zeigte normale Ergebnisse. Die zweite Patientin war ein zweijähriges Mädchen, das zunächst im Alter von fünf Monaten untersucht wurde, als sie ein Gewicht von 5,3 kg (< P3), eine Körpergröße von 61,5 cm (P2-P10), einen Kopfumfang von 40,5 cm (P25), spärliches Haar, Mikrognathie, rechtes Ohr mit überfalteter Helix und präaurikulärer Grube, triphalangeale Daumen und sakrale Vertiefung. Sie hatte auch eine Vorgeschichte von angeborenen Herzfehlern, Hörverlust, Hypotonie, verzögerter neuropsychomotorischer Entwicklung und Schluckstörungen. Ihr Lymphozyten-Karyotyp war mos 47,XX,+9 /46,XX. Beide Patienten hatten ungewöhnliche klinische Befunde (die erste, hemifaziale Hypoplasie im Zusammenhang mit Mikrotie, mit einem Phänotyp des okulo-aurikulo-vertebralen Spektrums und die zweite, triphalangealer Daumen und Hörverlust) und Überleben größer als das, was normalerweise in der Literatur beschrieben wird (< 1 Jahr). Weitere Berichte werden entscheidend sein, um die klinischen Merkmale abzugrenzen und die Entwicklung von Patienten mit Mosaiktrisomie 9 zu bestimmen.

Schlüsselwörter: Mosaik. Chromosomen, Mensch, Paar 9. Chromosomenaberrationen. Goldenhar-Syndrom. Survivorship (Öffentliche Gesundheit).

Zusammenfassung

Kontext: Die Mosaik-Trisomie von Chromosom 9 gilt als seltene Chromosomenanomalie mit begrenztem Überleben. Unser Ziel war es, zwei Patienten mit Mosaiktrisomie 9 zu melden, die ungewöhnliche Befunde und ein verlängertes Überleben aufwiesen.
Fallbericht: Der erste Patient war ein Junge von sechs Jahren und fünf Monaten mit einem Gewicht von 14,5 kg (< P3), einer Körpergröße von 112 cm (P10), einem Kopfumfang von 49 cm (P2), einer frontalen Prominenz, einem dreieckigen und asymmetrischen Gesicht, dünnen Lippen, Mikrotie rechts mit Overdubbed Helix, kleinen Händen, Mikropenis (< P10), kleinen hoden und Hallux valgus. Sein Karyotyp in Lymphozyten war mos 47, XY,+9 / 46, XY . Die komplementäre zytogenetische Untersuchung der Haut war normal. Die zweite Patientin war ein zweijähriges Mädchen, das zunächst nach fünf Monaten untersucht wurde und ein Gewicht von 5, 3 kg (< P3), eine Körpergröße von 61, 5 cm (P2-P10), einen Kopfumfang von 40, 5 cm (P25), spärliches Haar, Mikrognathie, rechtes Ohr mit Helix-Overdubbing und präaurikulärem Grübchen, sakralem Grübchen hatte. Sie hatte auch eine Vorgeschichte von angeborenen Herzfehlern, Hörverlust, Hypotonie, verzögerter neuropsychomotorischer Entwicklung und Schluckstörungen. Ihr Lymphozyten-Karyotyp war mos 47, XX,+9 / 46, XX. Die beiden Patienten weisen ungewöhnliche klinische Befunde auf (der erste, hemifaziale Hypoplasie im Zusammenhang mit Mikrotie, die an einen Phänotyp des okulo-aurikulo-vertebralen Spektrums erinnert, und der zweite, triphalangealer Daumen und Hörverlust) und ein längeres Überleben als das normalerweise in der Literatur beschriebene (< 1 Jahr). Weitere Berichte werden von grundlegender Bedeutung sein, um das klinische Bild abzugrenzen und die Entwicklung von Patienten mit Mosaiktrisomie 9 zu bestimmen.

schlüsselwörter: mosaicism. Menschliches Chromosomenpaar 9. Chromosomenaberrationen. Goldenhar-Syndrom. Überleben.

EINLEITUNG

Trisomie 9 gilt als seltene Chromosomenanomalie. Seit den ersten Beschreibungen, die 1973 gemacht wurden, wurden mehr als 50 Patienten in der Literatur beschrieben, obwohl Berichte aus Brasilien ungewöhnlich sind.1 Trisomie 9 wurde sowohl allein als auch insbesondere in Kombination mit einer normalen Zelllinie berichtet.2,3 Die Patienten weisen jedoch in der Regel ähnliche klinische Merkmale auf, unabhängig vom Vorhandensein von Mosaiken, die durch Wachstumsverzögerung, geistigen Mangel und Anomalien des Gehirns, des Gesichts, des Herzens, der Nieren und des Skeletts gekennzeichnet sind.2

Es ist interessant festzustellen, dass normale Chromosomenzellen bei Patienten mit einer früheren Diagnose von Trisomie 9 allein identifiziert werden, wenn eine große Anzahl von Zellen durch zytogenetische molekulare Techniken wie Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung analysiert wird, wie von Cantú et al.4 Dennoch ist das Überleben von Patienten mit Mosaik länger als das von Personen mit Trisomie 9 allein. Während Trisomie-9-Patienten durchschnittlich 20 Tage überleben,3 kann die Nachsorge bei Patienten mit Mosaikbildung über das erste Lebensjahr hinausgehen.3,5,6

Daher berichten wir hier über zwei Patienten mit Mosaik-Trisomie 9 mit ungewöhnlichen klinischen Merkmalen und einer längeren Nachbeobachtungszeit. Diese Patienten wurden von medizinischen Genetikern des Sektors für klinische Genetik der Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) und des Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA) untersucht, einem Dienst, der seit fast 35 Jahren im brasilianischen Bundesstaat Rio Grande do Sul besteht.

FALLBERICHTE

Patient 1

Der Patient war ein kaukasischer Junge im Alter von sechs Jahren und fünf Monaten, der dritte Sohn eines nicht blutsverwandten Paares im Alter von 38 Jahren (Mutter) und 47 Jahren (Vater). Die Familiengeschichte war unauffällig. Das Kind wurde durch vaginale Entbindung mit 30 Schwangerschaftswochen, einem Gewicht von 1.660 g (P50-90) und einem Apgar-Wert von 9 in der fünften Minute geboren. Die Mutter berichtete, dass sie Diazepam (10 mg dreimal pro Woche) eingenommen, 40 Zigaretten pro Tag geraucht und während ihrer Schwangerschaft jeden Tag Alkohol konsumiert hatte. Nach der Geburt entwickelte sich das Kind mit unzureichender Gewichtszunahme und Gelbsucht, mit der Notwendigkeit einer Phototherapie.

Der Junge unterzog sich im Alter von einem Jahr und acht Monaten einer linken Orchidopexie. Seine neuropsychomotorische Entwicklung verzögerte sich, da er im Alter von zwei Jahren und sechs Monaten ohne Unterstützung zu gehen begann, im Alter von fünf Jahren seine ersten Worte sprach und in diesem Alter immer noch keine Schließmuskelkontrolle hatte. Eine zusätzliche Auswertung durch eine Computertomographie des Gehirns zeigte normale Ergebnisse.

Bei einer körperlichen Untersuchung im Alter von sechs Jahren und fünf Monaten zeigte der Patient ein Gewicht von 14.500 g (< P3), eine Körpergröße von 112 cm (P10), einen Kopfumfang von 49 cm (P2), eine Handlänge von 11,5 cm (< P3) und eine Mittelfingerlänge von 4.5 cm (< P3), markante Stirn, dreieckiges und asymmetrisches Gesicht (rechtes Hemiface war kleiner), glattes Philtrum, dünne Lippen, Abweichung der labialen Kommissur während des Sprechens, Mikrotie des rechten Ohrs mit überfalteter Helix, Diastase recti, Mikropenis , kleine Hoden und Hallux valgus (Abbildung 1). Er präsentierte ein Herzgeräusch, aber die Echokardiographie zeigte normale Ergebnisse.

Die zytogenetische Analyse von GTG-Banding-Karyotypen zeigte Mosaik zwischen einer normalen männlichen Chromosomenlinie und einer anderen mit Trisomie 9: mos 47,XY,+9 /46,XY (Abbildung 2). Die Karyotypanalyse an Fibroblasten war normal: 46,XY .

Patient 2

Die Patientin war ein zweijähriges kaukasisches Mädchen, die Tochter von Eltern im Alter von 37 Jahren (Mutter) und 54 Jahren (Vater). Die Schwangerschafts- und Familiendaten waren nicht verfügbar. Ein mit einem ventrikulären Septumdefekt assoziierter Vorhofseptumdefekt und ein Ductus arteriosus wurden bei der Geburt diagnostiziert. Sie präsentierte auch eine Schluckstörung und gastroösophagealen Reflux.

Bei einer körperlichen Untersuchung im Alter von fünf Monaten zeigte sie eine Größe von 61.5 cm (P2-10), Gewicht 5,3 kg (< P3), Kopfumfang 40,5 cm (P25), spärliches Haar, Mikrognathie, rechtes Ohr mit überfalteter Helix und präaurikulärer Grube, lange Daumen, sakrale Vertiefung und lange und sich verjüngende Zehen. Die radiologische Untersuchung der Hände und Füße ergab triphalangeale Daumen. Das Kind hatte auch eine Vorgeschichte von Hörverlust (mit abnormalem auditorisch evoziertem Potenzial), signifikanter Hypotonie und neuropsychomotorischer Verzögerung. Ihr Elektroenzephalogramm war normal und sie hatte keine Anfälle. Sie benutzte eine Hörprothese und wurde von Physiotherapie und Sprachtherapie begleitet.

Die zytogenetische Auswertung von peripherem Blut auf GTG-Banding-Karyotypen zeigte Mosaik-Trisomie 9: mos 47,XX,+9 /46,XX. Eine Fibroblastenuntersuchung wurde nicht durchgeführt.

DISKUSSION

Mosaik-Trisomie 9 ist eine seltene Erkrankung, die mit einem begrenzten Überleben verbunden ist. Unsere Überprüfung der Datenbanken PubMed, Scirus, Embase, Cochrane Library, Lilacs und SciELO anhand spezifischer Deskriptoren ist Tabelle 1 zu entnehmen. Ein zusätzliches Chromosom 9 in Bluttests, das nicht in anderen Geweben wie der Haut 6 nachgewiesen wurde, wie bei Patient 1 beobachtet, oder nur in Fibroblasten 7 identifiziert wurde, wurde in der Literatur beschrieben. Schwartz et al. Die Auswertung verschiedener Gewebe, wie Leber-, Lungen- und Herzzellen, zeigte eine hohe Variabilität des Mosaiks bei einer einzelnen Person mit Mosaik-Trisomie 9.8

Die bei Mosaik-Trisomie 9 beobachtete klinische Variabilität kann entweder auf einen unterschiedlichen Mosaikgrad oder auf die verschiedenen beteiligten Gewebe zurückzuführen sein. Darüber hinaus kann es mit der Existenz einer unentdeckten uniparentalen Disomie in der normalen Chromosomenlinie in Verbindung gebracht werden, die während der Chromosomenrettung aufgetreten ist.6 Dies wurde nur in wenigen Fällen von Mosaik-Trisomie 9 untersucht, und in unserer Überprüfung fanden wir nur einen Bericht mit dieser Anomalie.6,7 Darüber hinaus wurde selten über eine uniparentale Disomie von Chromosom 9 allein berichtet. Alle Fälle waren von mütterlicher uniparentaler Disomie, und die beschriebenen Patienten präsentierten Merkmale autosomal-rezessiver Erkrankungen wie Knorpel-Haar-Hypoplasie und Leigh-Syndrom, für die die Gene in Chromosom 9.9-11 lokalisiert sind. Die meisten der bei unseren Patienten beobachteten Anomalien unterschieden sich jedoch von denen, die am häufigsten in der Literatur beschrieben wurden, darunter hohe oder schmale Stirn, Mikrozephalie, kurze und nach oben geneigte Palpebralfissuren, tief liegende Augen, Mikrophthalmus, Epikanthal Falten, Hypertelorismus, breiter Nasenrücken, Knollennase, hoch gewölbter Gaumen, Lippen- oder Gaumenspalte, Mikrognathie und große Fontanellen.2 Ohranomalien, wie sie bei unseren Patienten festgestellt wurden (mit Ausnahme der bei Patient 2 beobachteten präaurikulären Grube), gelten als sehr häufig und wurden bei mehr als 90% dieser Patienten beschrieben.3 Andererseits ist die durch hemifaziale Hypoplasie verursachte Gesichtsasymmetrie ein ungewöhnliches Merkmal,2,4,6 und dies kann mit dem von den Patienten präsentierten Mosaikismus zusammenhängen.6 Die Assoziation dieses Merkmals mit der bei Patient 1 beobachteten ipsilateralen Mikrotie kann auch auf das Vorhandensein des Phänotyps einer anderen Erkrankung hindeuten, des okulo-aurikulo-vertebralen Spektrums (OAVS), auch bekannt als hemifaziale Mikrosomie oder Goldenhar-Syndrom. Dies wird als Phänotyp angesehen, der durch variable klinische und ätiologische Merkmale gekennzeichnet ist. Obwohl die meisten Fälle sporadisch waren und keine bekannte Ursache aufwiesen, wurden bei Probanden mit diesem Phänotyp verschiedene Chromosomenanomalien beschrieben, und die Mosaiktrisomie 9 ist eine von ihnen12 (Tabelle 1). Interessanterweise beschrieb der von Willatt et al., mit uniparentaler Disomie von Chromosom 9 in der normalen chromosomalen Linie, präsentierte Gesichtsasymmetrie.6 Es wurde jedoch kein Fall einer uniparentalen Disomie von Chromosom 9 allein mit diesen Merkmalen von OAVS berichtet.9-11

Herzanomalien sind häufig (etwa 70% der Fälle), und die häufigsten Arten entsprechen denen von Patient 2, d. H. Ventrikel- und Vorhofseptumdefekte und Patentductus arteriosus. Urogenitale Anomalien betreffen 73% der Patienten, und Mikropenis und Kryptorchismus, wie bei Patient 1 beobachtet, sind bei männlichen Probanden sehr häufig.3 In Bezug auf Skelettfehlbildungen, Luxationen und Knochenabwesenheiten, insbesondere an Hüften, Knien, Becken, Rippen, Händen und Füßen, sind bei Mosaic Trisomy 9.3 häufig Keiner unserer Patienten zeigte solche Anomalien. Unsere Aufmerksamkeit wurde auf den bei Patient 2 beobachteten Befund von triphalangealen Daumen gelenkt, da dies eine Abnormalität war, die zuvor bei Mosaiktrisomie 9 (Tabelle 1) oder sogar bei uniparentaler Disomie von Chromosom 9 nicht beschrieben worden war. In diesen Fällen bestand die Beeinträchtigung der Daumen nur aus einer begrenzten Abduktion. Gastrointestinale Anomalien sind ebenfalls selten, und die bei Patient 2 beobachtete Schluckstörung und der gastroösophageale Reflux wurden nur in wenigen Fällen beschrieben.3

Neuropsychomotorische Verzögerung und geistige Behinderung sind gemeinsame Merkmale unter Überlebenden. Es gibt jedoch auch Beschreibungen in der Literatur von Personen mit Mosaik und normaler Entwicklung.3 In unseren Fällen zeigten beide Patienten eine neuropsychomotorische Verzögerung. Wir können jedoch nicht ausschließen, dass die Exposition der Schwangerschaft gegenüber Tabak und Alkohol sowie die Frühgeburt des ersten Patienten seine Entwicklung beeinflusst haben. Anomalien des Zentralnervensystems wurden bei unseren Patienten nicht beobachtet, aber Anomalien wie Dandy-Walker-Missbildungen wurden bei Trisomie-9-Probanden ohne Mosaik identifiziert. Wir fanden keine Beschreibungen von Hörverlust in der Literatur, bei Patienten mit Mosaik-Trisomie 9, wie bei Patient 2 beobachtet.

Keiner unserer Patienten ist gestorben. Das mittlere Überleben von Probanden mit Mosaiktrisomie 9 ist jedoch immer noch nicht bekannt, da, wie von anderen Autoren hervorgehoben,5 Ein signifikanter Anteil der mit dieser Erkrankung berichteten Patienten war zum Zeitpunkt ihrer Beschreibungen nicht tot und sehr jung (Tabelle 1). Dennoch gilt ein Überleben über das erste Jahr hinaus als ungewöhnlich.3,5,6 Es scheint, dass Patient 1 gute Überlebenschancen hat, da er keine größeren Anomalien wie angeborene Herzfehler oder respiratorische und gastrointestinale Komplikationen aufweist. Wir können nicht ausschließen, dass dieses längere Überleben mit dem Grad des beobachteten Mosaiks oder sogar mit der Gewebeverteilung der Trisomie zusammenhängt. Es ist möglich, dass in solchen Fällen die Trisomzellen besonders in „weniger prime“ Geweben vorhanden sein können. Bei Patient 1 wurde beispielsweise der Mosaizismus nur in Lymphozyten und nicht in Fibroblasten nachgewiesen. Ein weiterer zu berücksichtigender Punkt betrifft die in den letzten Jahrzehnten eingetretene Verbesserung der Gesundheitsversorgung für solche Patienten, die einen Einfluss auf ihr Überleben haben kann.

SCHLUSSFOLGERUNG

Die Mosaiktrisomie 9 ist eine seltene Chromosomenanomalie, die eine signifikante phänotypische Variabilität aufweist. Patienten mit verbessertem Überleben wurden in der Literatur beschrieben. Daher werden mehr Berichte, insbesondere mit langfristiger Nachsorge, von grundlegender Bedeutung sein, um das klinische Bild besser abzugrenzen und die Entwicklung und das Follow-up der Mosaik-Trisomie 9 zu bestimmen. Solche Informationen sind für Eltern und Verwandte von Probanden mit dieser Erkrankung von großer Bedeutung.

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