Bis zu 75 Prozent der Patienten mit systemischem Lupus erythematodes — einer unheilbaren Autoimmunerkrankung, die allgemein als „Lupus“ bekannt ist — leiden unter neuropsychiatrischen Symptomen. Aber bisher ist unser Verständnis der Mechanismen, die den Auswirkungen von Lupus auf das Gehirn zugrunde liegen, unklar geblieben.“Im Allgemeinen haben Lupus-Patienten häufig eine breite Palette von neuropsychiatrischen Symptomen, einschließlich Angstzuständen, Depressionen, Kopfschmerzen, Krampfanfällen und sogar Psychosen“, sagt Allison Bialas, PhD, eine wissenschaftliche Mitarbeiterin im Labor von Michael Carroll, PhD, vom Boston Children’s Hospital. „Aber ihre Ursache war nicht klar – lange Zeit wurde nicht einmal anerkannt, dass dies Symptome der Krankheit waren.“

Vielleicht, dachte Bialas, verursachten Veränderungen im Immunsystem von Lupus-Patienten diese Symptome direkt von einem pathologischen Standpunkt aus. In Zusammenarbeit mit Carroll und anderen Mitgliedern seines Labors begann Bialas mit einer einfachen Frage und machte bald eine überraschende Entdeckung – eine, die auf ein potenzielles neues Medikament zum Schutz des Gehirns vor den neuropsychiatrischen Auswirkungen von Lupus und anderen Krankheiten hinweist. Das Team hat seine Ergebnisse in Nature veröffentlicht.

„Wie wirkt sich die chronische Entzündung von Lupus auf das Gehirn aus?“

Lupus, der mindestens 1 betrifft.5 millionen Amerikaner, bewirkt, dass das Immunsystem die Gewebe und Organe des Körpers angreift. Dies bewirkt, dass die weißen Blutkörperchen des Körpers Typ-1-Interferon-alpha freisetzen, ein kleines Zytokinprotein, das als systemischer Alarm wirkt und eine Kaskade zusätzlicher Immunaktivität auslöst, wenn es an Rezeptoren in verschiedenen Geweben bindet.Bisher wurde jedoch nicht angenommen, dass diese zirkulierenden Zytokine die Blut-Hirn-Schranke überwinden können, die hochselektive Membran, die den Materialtransfer zwischen zirkulierendem Blut und den Flüssigkeiten des Zentralnervensystems (ZNS) steuert.“Es gab keinen Hinweis darauf, dass Typ-1-Interferon in das Gehirn gelangen und dort Immunantworten auslösen könnte“, sagt Carroll, leitender Autor der Studie und leitender Forscher im Programm für zelluläre und molekulare Medizin am Boston Children’s.

Bei der Arbeit mit einem Mausmodell von Lupus war es also ziemlich unerwartet, als Carrolls Team entdeckte, dass tatsächlich genug Interferon-alpha die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen schien, um Veränderungen im Gehirn zu verursachen. Einmal über die Barriere, startete es Mikroglia — die Immunabwehrzellen des ZNS — in den Angriffsmodus auf die neuronalen Synapsen des Gehirns. Dies führte dazu, dass Synapsen im frontalen Kortex verloren gingen.

„Wir haben einen Mechanismus gefunden, der Entzündungen direkt mit psychischen Erkrankungen in Verbindung bringt“, sagt Carroll, der auch Professor für Pädiatrie an der Harvard Medical School ist. „Diese Entdeckung hat enorme Auswirkungen auf eine Reihe von Erkrankungen des zentralen Nervensystems.“

Blockierung der Auswirkungen von Entzündungen auf das Gehirn

Das Team entschied sich zu sehen, ob sie den Synapsenverlust reduzieren könnten, indem sie ein Medikament verabreichen, das den Interferon-alpha-Rezeptor blockiert, ein sogenanntes Anti-IFNAR.Bemerkenswerterweise fanden sie heraus, dass Anti-IFNAR bei Mäusen mit Lupus neuroprotektive Wirkungen zu haben schien und den Synapsenverlust im Vergleich zu Mäusen, denen das Medikament nicht verabreicht wurde, verhinderte. Darüber hinaus stellten sie fest, dass Mäuse, die mit Anti-IFNAR behandelt wurden, eine Verringerung der Verhaltenszeichen aufwiesen, die mit psychischen Erkrankungen wie Angstzuständen und kognitiven Defekten verbunden waren.Obwohl weitere Studien erforderlich sind, um genau zu bestimmen, wie Interferon-alpha die Blut-Hirn-Schranke passiert, bilden die Ergebnisse des Teams eine Grundlage für zukünftige klinische Studien, um die Auswirkungen von Anti-IFNAR-Medikamenten auf ZNS-Lupus und andere ZNS-Erkrankungen zu untersuchen. Ein solches Anti-IFNAR, Anifrolumab, wird derzeit in einer klinischen Phase-3-Studie am Menschen zur Behandlung anderer Aspekte von Lupus untersucht.“Wir haben Mikroglia-Dysfunktion bei anderen Krankheiten wie Schizophrenie gesehen, und so können wir jetzt Lupus mit anderen ZNS-Erkrankungen verbinden“, sagt Bialas, Erstautor der neuen Arbeit. „ZNS-Lupus ist nicht nur ein undefinierter Cluster von neuropsychiatrischen Symptomen, es ist eine echte Erkrankung des Gehirns — und es ist etwas, das wir möglicherweise behandeln können.“Die Implikationen gehen über Lupus hinaus, weil Entzündungen so viele Krankheiten und Zustände untermauern, von Alzheimer über Virusinfektionen bis hin zu chronischem Stress.

„Verlieren wir alle Synapsen in unterschiedlichem Maße?“ Carroll schlägt vor. Sein Team will es herausfinden.

Diese Forschung wurde von der Alliance for Lupus Research (ALR – 332527) unterstützt; das NIH (AI039246, AI42269, AI74549); MedImmune LLC; und die Jeffrey Modell Foundation. Neben Bialas und Carroll, andere Autoren auf dem Papier enthalten: Jessy Presumey, Abhishek Das, Cornelis van der Poel, Peter H. Lapchak, Luka Mesin, Gabriel Victora, George C. Tsokos, Christian Mawrin und Ronald Herbst.