Zwei kürzlich durchgeführte Studien zu einer seltenen genetischen Störung, bei der sich überschüssiger Knochen bildet, haben erheblich zu unserem Verständnis des Krankheitsverlaufs beigetragen und vielversprechende Behandlungsmöglichkeiten identifiziert. Die Studien, die teilweise vom National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS) finanziert wurden, wurden an Mäusen durchgeführt und im Journal of Bone and Mineral Research veröffentlicht.Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) ist eine schwächende Erkrankung, die zu einer heterotopen Ossifikation (HO) führt, einem abnormalen Prozess, bei dem sich zusätzlicher Knochen außerhalb des Skeletts in Weichteilen wie Muskeln, Sehnen und Bändern entwickelt. Die Krankheit wird durch eine Mutation im ACVR1-Gen verursacht, das für einen Typ-I-knochenmorphogenetischen Proteinrezeptor (BMP) kodiert, der die Bildung von Knorpel und Knochen fördert. Das mutierte Gen aktiviert abnormal den BMP-Signalweg, was zu HO-Episoden führt, die auch als Schübe bezeichnet werden. Die HO-Läsionen führen schließlich zu verschmolzenen Gelenken und Mobilitätsverlust. Mit fortschreitender Krankheit kann es zu Atem- und Schluckbeschwerden und schließlich zum Tod kommen.

Der überschüssige Knochen kann sich spontan bilden, wird aber auch durch eine Verletzung oder ein Trauma angeregt. Ein so mildes Ereignis wie eine Impfung kann dazu führen, dass sich eine Läsion entwickelt. Eine Operation zur Entfernung von Läsionen ist unmöglich, da das Verfahren nur mehr Knochenbildung und -wachstum auslöst. Kortikosteroide werden manchmal verwendet, um zu versuchen, eine allergische Fackel zu beruhigen, aber diese Medikamente können es nicht verhindern. Es gibt keine andere Behandlung.“FOP ist eine sehr seltene, aber verheerende Krankheit“, sagte FOP-Experte Frederick Kaplan, M.D., von der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania. „Menschen mit FOP haben im Wesentlichen ein zweites Skelett, das sie vollständig immobilisiert.“In einer der jüngsten Studien beobachteten Dr. Kaplan, Robert Pignolo, M.D., Ph.D. und andere an der University of Pennsylvania den HO-Prozess in Gewebeproben von FOP-Patienten genau und stellten fest, dass die Zellen von HO-Läsionen waren zutiefst sauerstoffarm oder hypoxisch. Dieser hypoxische Zustand verstärkt die Überaktivität des ACVR1-Proteins. In Labortests beobachteten die Forscher, dass sie durch die Hemmung eines anderen Proteins namens HIF—1α – das für die Kontrolle der Reaktion einer Zelle auf Hypoxie entscheidend ist – die Reaktion des eigensinnigen ACVR1-Proteins dämpfen könnten.Die Forscher untersuchten dann mehrere Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie HIF-1α hemmen — eine Verbindung namens Apigenin, die in Petersilie vorkommt; das Krebsmedikament Imatinib; und ein experimentelles Mittel namens PX-478. Als sie diese Substanzen Mäusen verabreichten, die so konstruiert waren, dass sie FOP hatten, stellten sie fest, dass alle drei Verbindungen trauma-induzierte Schmerzen abschreckten und die Mäuse vor Gelenkimmobilisierung schützten.“Zu wissen, wie wichtig die Sauerstoffregulation für HO ist, wird dazu beitragen, wirksamere Behandlungen für FOP und verwandte Erkrankungen zu entwickeln, insbesondere wenn wir HIF-1α als therapeutisches Ziel betrachten“, sagte Dr. Pignolo.Die zweite Studie wurde von einem Forschungsteam unter der Leitung von Eileen Shore, Ph.D., von der University of Pennsylvania, zusammen mit Dr. Kaplan und Masahiro Iwamoto, D.D.S., Ph.D., und Maurizio Pacifici, Ph.D., beide am Kinderkrankenhaus von Philadelphia. Das Team testete ein Prüfpräparat namens Palovaroten an Mäusen, die so konstruiert wurden, dass sie die humane FOP-ACVR1-Mutation tragen. Es wurde zuvor gezeigt, dass Palovaroten die Knorpelbildung behindert, ein notwendiger Schritt bei der Knorpelbildung. Nachdem sie die Mäuse 14 Tage lang mit Palovaroten gefüttert hatten, stellten sie fest, dass das Medikament die Knochenbildung nach einer Verletzung signifikant hemmte und auch die Gelenkfusion verhinderte.“Wenn wir die verletzungsbedingte Knochenbildung blockieren können, können wir möglicherweise vorhandene Läsionen sicher chirurgisch entfernen, was die Lebensqualität von Menschen mit dieser Krankheit erheblich verbessern könnte“, sagte Dr. Shore.

Wenn die Forscher das Medikament an stillende weibliche Mäuse verfütterten, war es bei Nachkommen mit einer ACVR1-Mutation weniger wahrscheinlich, dass es zu einer spontanen HO-Bildung kam. Die jungen Mäuse behielten auch nahezu normale Gliedmaßenbewegungen und normales Knochenwachstum bei. Wenn die Wirkungen des Medikaments auf den Menschen übertragen werden, deutet dieser Befund darauf hin, dass menschliche Babys, bei denen FOP diagnostiziert wurde, behandelt werden könnten, bevor sich Läsionen entwickeln.“Obwohl wir die Mechanismen, durch die Palovaroten wirkt, besser verstehen müssen, stellen diese Ergebnisse einen vielversprechenden Schritt zur Etablierung einer wirksamen Behandlungsstrategie für Menschen mit FOP dar, möglicherweise sogar ab dem Säuglingsalter“, schloss Dr. Kaplan.

Palovaroten, hergestellt von Clementia Pharmaceuticals, wird derzeit an Menschen mit FOP getestet, um seine Sicherheit und Wirksamkeit zu bestimmen.

Diese Arbeit wurde von den NIAMS des NIH (R01-AR056837 und R01-AR041916) unterstützt. Weitere Unterstützer sind die International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association, das Zentrum für Forschung in FOP und verwandten Erkrankungen der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania, die Ian Cali Endowment for FOP Research, die Whitney Weldon Endowment for FOP Research, die Isaac und Rose Nassau Professur für orthopädische Molekulare Medizin, die Cali-Weldon Research Professorship for FOP Research, die Brinkman Family, der Ashley Martucci FOP Research Fund, der McGuire FOP Research Fund, das Penn Center Störungen, und die U.S. Erwerbstätigkeit der Armee für medizinische Forschung (W81XWH-07-1-0212).

Zelluläre Hypoxie fördert die heterotope Ossifikation durch Verstärkung der BMP-Signalisierung. Es folgen Schlagwörter Wang H, Lindborg C, Lounev V, Kim JH, McCarrick-Walmsley R, Xu M, Mangiavini L, Groppe JC, Shore EM, Schipani E, Kaplan FS, Pignolo RJ. Knochenminer Res. 2016 Beschädigen 30. Ursprungsbezeichnung: 10.1002/jbmr.2848. PMID: 27027798.

Palovaroten hemmt die heterotope Ossifikation und erhält die Beweglichkeit und das Wachstum der Gliedmaßen bei Mäusen mit der humanen ACVR1R206HFibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) -Mutation aufrecht. Es sind keine frei zugänglichen ergänzenden Materialien verfügbar Zitation Chakkalakal Sa, Uchibe K, Convente MR, Zhang D, Economides AN, Kaplan FS, Pacifici M, Iwamoto M, Shore EM. J Knochen Miner Res. 2016 Februar 20. Ursprungsbezeichnung: 10.1002/jbmr.2820. PMID: 26896819.