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Metastasierende knöcherne Erkrankung: Aktuelle interventionelle onkologische Behandlungsmöglichkeiten

Der Bewegungsapparat ist nach Leber und Lunge die dritthäufigste Stelle metastasierter Erkrankungen, wobei > 50% der Krebspatienten knöcherne Metastasen entwickeln.1-4 Die assoziierte Morbidität mit Knochenmetastasen umfasst Schmerzen, pathologische Frakturen, Hyperkalzämie und neurologische Defizite.5-7 Minimalinvasive Therapien können Schmerzen lindern oder eine lokoregionale Kontrolle ermöglichen, die sich in einer Verbesserung der Lebensqualität, einer verringerten Opioidabhängigkeit, einer verbesserten Mobilität und niedrigeren Gesundheitskosten niederschlägt.7-11 Behandlungsherausforderungen können auf die hohe Variabilität der Krankheitsdarstellung zurückgeführt werden. Zum Beispiel kann die Ätiologie des Schmerzes eine Folge von struktureller Knocheninstabilität, verlorener Integrität von Muskel- und Sehneninsertionen, Zytokin-vermittelter tumor-assoziierter Entzündung, erhöhtem intraossärem Druck durch Tumorwachstum oder erhöhte Vaskularität, periostaler Dehnung oder extrinsischem Druck auf benachbarte Nerven und Muskeln sein.3,12 Um diesen Herausforderungen zu begegnen, wurden mehrere Techniken der interventionellen Onkologie (IO) entwickelt.

Übliche IO-Verfahren zur Behandlung von Knochenmetastasen umfassen Tumorembolisation, thermische Ablation, Wirbelvergrößerung und Zementoplastik.13 Darüber hinaus hat die Bildführungssoftware die Fähigkeit zur Stabilisierung pathologischer Frakturen durch perkutane Platzierung von kanülierten Schrauben erweitert. Der prozedurale Ansatz ist oft auf die individuelle Tumorbiologie, Lokalisation, Vaskularität und Größe zugeschnitten. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die aktuellen IO-Behandlungsmöglichkeiten für knöcherne Metastasen. Unterstützende Literatur und mögliche zukünftige Forschungsrichtungen werden für jede Behandlung separat besprochen.

Abbildung 1. Ein 55-jähriger Mann mit metastasiertem RCC des rechten Becken- und Sakralknochens (Pfeile) (A, B). Die anfängliche Behandlung mit Partikelembolisation führte zu einer Verbesserung der Ruheschmerzen (C). Nach der Embolisation blieben mechanische Schmerzen mit Belastung bestehen. Die konsolidierende Behandlung mit perkutaner Schraubenfixierung und Zementoplastik linderte die mechanischen Schmerzen signifikant (D–F).

EMBOLISATION

Die Embolisation kann eine wirksame Behandlung für hypervaskuläre Tumoren als präoperativer Zusatz zur Erleichterung der Resektion oder als unabhängige schmerzlindernde Maßnahme sein (Abbildung 1); Letzteres wird der Schwerpunkt dieser Überprüfung sein.14-17 Die Schmerzlinderung erfolgt durch Impedanz der lokoregionalen Osteolyse und Verringerung des Tumorvolumens, die in Kombination die zytokinvermittelte tumorassoziierte Entzündung herunterreguliert, den intraossären Druck und die Periostdehnung verringert und die Tumorkompression auf das umgebende Gewebe und die neurovaskulären Strukturen lindert. Mehrere embolische Materialien können verwendet werden, einschließlich embolischer Perlen, Gelatineschwamm, Spulen oder flüssiger Mittel wie Ethanol, Klebstoff oder Onyx (Medtronic).18 Eine Mikrosphären- oder mikropartikuläre Embolisation wird typischerweise durchgeführt, um eine distale Okklusion zu erreichen, obwohl die Wahl des Emboliemittels von der Erfahrung des Bedieners, dem Grad der Tumorvaskularität, der Größe der tumorspeisenden Arterie, dem Vorhandensein eines arteriovenösen Shunts und der Menge des kollateralen Blutflusses zum umgebenden Muskel-Skelett-Gewebe abhängt.Mehrere retrospektive Reviews unterstützen die Embolisation als schmerzlindernde Behandlung, wobei die meisten Studien die Behandlung von Nierenzellkarzinomen (RCC) und Schilddrüsenmetastasen untersuchen. Eine kleine Fallserie von neun Patienten mit metastasiertem RCC berichtete von einer leichten bis deutlichen sofortigen Schmerzlinderung, die bei allen Patienten 1 bis 6 Monate dauerte.19 Eine neuere Fallserie von 21 Patienten mit metastasiertem RCC, die mit Embolisation behandelt wurden, berichtete über eine > 50% ige Abnahme des Betäubungsmittelkonsums nach der Behandlung an 36 von 39 Stellen mit einer mittleren Dauer von 5, 5 Monaten.20 In einer anderen Studie verbesserte die Embolisation von 41 vaskulären Schilddrüsenmetastasen die klinischen Symptome bei 59% (24/41) der behandelten Läsionen für mindestens 1 Monat ohne Tumorprogression.21 Nach Kenntnis des Autors untersuchte der größte retrospektive Review 309 Embolisationsverfahren bei 243 Krebspatienten mit schmerzhaften Knochenmetastasen von Nieren-, Schilddrüsen-, Brust- und Lungenkrebs und berichtete über eine > 50% ige Reduktion der visuellen Analogskala (VAS) und verringerte den analgetischen Einsatz in 97% der Verfahren für eine mittlere Dauer von 8,1 Monaten.22 Der Beginn der Schmerzlinderung trat bei allen Studien innerhalb von 2 Wochen nach der Embolisation auf.

Einschränkungen und Herausforderungen bestehen in der aktuellen IO-Literatur. Die Art des verwendeten Emboliemittels ist sehr variabel, ebenso wie die Tumortypen und -subtypen. Das Ergebnis der Embolisation kann durch den Grad der Vaskularität, den Umfang der Kollateralzirkulation oder das Vorhandensein eines intratumoralen arteriovenösen Shunts beeinflusst werden. Darüber hinaus können der Ort und die Größe von Knochenmetastasen verwirrende Variablen darstellen bei der Beurteilung des palliativen Ergebnisses. Zum Beispiel können große lytische Tumoren, die sich im tragenden Knochen befinden, weiterhin Schmerzen aufgrund struktureller Instabilität durch Knochenerosion verursachen. Schließlich wird die Anwendung anderer Behandlungen wie Strahlentherapie oder Chemotherapie in Kombination mit Embolisation nicht einheitlich berichtet. Die Kombination von Embolisation und begleitender externer Therapie kann synergistische Effekte haben. Zum Beispiel stellten Eustatia-Rutten et al. eine erhöhte mittlere Dauer der Schmerzlinderung von 6 auf 15,5 Monate bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs fest, die sich einer Embolisation in Kombination mit Radiojod oder einer externen Bestrahlungstherapie unterzogen.21 Ein ähnlicher Befund wurde bei einer kleineren Kohorte von fünf Patienten mit metastasiertem Schilddrüsenkarzinom beobachtet, die mit Embolisation und gleichzeitiger Radiojod-Behandlung behandelt wurden.23

Zukünftige Embolisationsstudien können unter Berücksichtigung der oben genannten Einschränkungen und Herausforderungen im Studiendesign von einem prospektiven Design mit einer größeren Patientenkohorte profitieren. Darüber hinaus wurde der Wert der Chemoembolisation für knöcherne Metastasen nicht gründlich untersucht. Bewerteten den palliativen Behandlungseffekt von entweder Chemoembolisation oder fade Embolisation für 24 Knochenmetastasen aus mehreren verschiedenen Primärtumortypen bei 18 Patienten, obwohl kein direkter Vergleich angeboten wurde.24 Jüngste Erfolge bei der Behandlung multipler Krebsarten mit systemischer oder intratumoraler Injektion von Immuntherapien werfen die Frage auf, ob die gleichzeitige Behandlung mit Embolisation oder endovaskulärer Injektion plus Embolisation die lokale Behandlung verstärken oder eine abskopische Wirkung auslösen könnte.

Abbildung 2. Ein 32-jähriger Mann mit metastasiertem RCC am rechten Kreuzbein und Beckenknochen (Pfeile) (A, B). Kryoablation wurde zur Schmerzkontrolle durchgeführt (C, D).

THERMISCHE ABLATION

Die thermische Ablation umfasst eine Vielzahl von perkutanen Technologien, die Energie innerhalb einer definierten Ablationszone liefern, um einen irreversiblen Zelltod des Tumors zu erreichen.25 Die wichtigsten thermischen Energiequellen für die Ablation sind Radiofrequenz, Mikrowelle und Kryotherapie (Abbildung 2). Die thermische Ablation kann unabhängig von der Tumorgröße zur Schmerzlinderung eingesetzt werden, obwohl die Ablation der Grenzfläche zwischen Tumor und Knochen normalerweise ausreicht, um eine gewisse symptomatische Linderung zu bewirken. Es wird angenommen, dass der Mechanismus der Schmerzlinderung durch die Zerstörung von sensorischen Fasern, die das Periost versorgen, auftritt, Dekompression des Tumorvolumens, Ausrottung von zytokinproduzierenden Tumorzellen, und Hemmung der Osteoklastenaktivität.26 Darüber hinaus kann die thermische Ablation ein wirksames Mittel zur lokalen Kontrolle darstellen.27,28 Die Auswahl der Ablationsmodalität hängt von der Erfahrung des Arztes, den Komorbiditäten des Patienten sowie der Lage und Größe des Tumors ab.13

Prospektive Studien haben die Wirkung von Radiofrequenzablation und Kryoablation auf die Schmerzlinderung von metastasierten Knochenerkrankungen untersucht. In einer multizentrischen klinischen Studie zur Behandlung von schmerzhaften Knochenmetastasen wurde festgestellt, dass die perkutane Radiofrequenzablation den schlechtesten Schmerzwert von 7,9 auf 1,4 von 10 bei 24-wöchiger Nachbeobachtung senkte.29 Eine nachfolgende einarmige prospektive Studie mit 55 Patienten mit einer einzigen schmerzhaften Knochenmetastase zeigte eine signifikante Abnahme der Schmerzintensität und eine verbesserte Stimmung bei 1- und 3-monatiger Nachbeobachtung.30 Die Bewertung der perkutanen Kryoablation zur Behandlung von 69 schmerzhaften Knochenmetastasen aus mehreren verschiedenen primären Krebsarten, die in einer multizentrischen klinischen Beobachtungsstudie durchgeführt wurde, berichtete über eine signifikante Schmerzlinderung bei 75% der Patienten, wobei der durchschnittliche Gesamtschmerzwert von 7,1 auf 5,1 von 10 nach 1 Woche und auf 1,4 von 10 nach 6 Monaten sank.31 Beim Vergleich des palliativen Ansprechens bei Patienten, die vor der Ablation einer Bestrahlung unterzogen wurden, wurde kein signifikanter Unterschied festgestellt. In der Mehrzahl der retrospektiven und prospektiven Berichte können Patienten unabhängig von der Modalität eine dauerhafte Reduktion des VAS-Schmerzscores um 2 bis 3 Punkte innerhalb der ersten Woche nach der Ablation erwarten.

Im Vergleich dazu sind die meisten Studien, die die Anwendung der perkutanen thermischen Ablation zur lokalen Kontrolle von Knochenmetastasen evaluiert haben, retrospektiv mit kleinen Patientenkohorten. Die Kryoablation von metastasiertem RCC in den Knochen bei sieben Patienten mit 13 Knochenläsionen (mittlere Tumorgröße, 4,8 cm) zeigte eine lokale Kontrolle in 12 von 13 Läsionen mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16 Monaten.32 Eine neuere retrospektive Kryoablationsstudie an 40 Patienten mit 50 RCC-Metastasen (mittlere Tumorgröße 3,4 cm) berichtete über eine lokale Kontrollrate von insgesamt 82% (41/50 Läsionen) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 35 Monaten.33 Eine einjährige retrospektive Studie zur Kryoablation von 40 Patienten mit 52 Tumoren aus mehreren primären Krebsarten mit einer medianen Größe von 2 cm (Bereich 0,6–7.5 cm) berichteten über eine lokale Kontrolle bei 87% (45/52 Läsionen) bei einem medianen Follow-up von 21 Monaten und einem medianen krankheitsfreien Überleben von 7 Monaten.34 Die größte retrospektive Kohorte bewertete 89 Patienten, die wegen 122 metastasierter Läsionen multipler primärer Krebsarten entweder mit Radiofrequenzablation (74 Läsionen) oder Kryoablation (48 Läsionen) behandelt wurden, und berichtete über eine 1-Jahres-Lokalkontrollrate von 67% nach einem medianen Follow-up von 22,8 Monaten.35

Zukünftige Studien zur thermischen Ablation sollten eine weitere Bewertung der lokalen Kontrolle über verschiedene Tumortypen hinweg umfassen. Die Auswirkungen der Ablation auf sklerotische Metastasen durch Ablationsmodalität sollten bewertet werden, da sklerotische Läsionen möglicherweise besser auf Kryoablation ansprechen. Darüber hinaus sollte die Rolle der thermischen Ablation bei Oligometastasen untersucht werden, ebenso wie die Potenzierung palliativer Wirkungen mit Strahlentherapie,36 lokoregionale Kontrolle bei Patienten mit Rezidiv nach Strahlentherapie und mögliche Verwendung als Ergänzung zu Immuntherapien. Darüber hinaus kann die Anwendung zur Behandlung bei pädiatrischen Patienten mit metastasierter Erkrankung besondere Vorteile bei der Vermeidung der Notwendigkeit von mehr invasive Operationen.37

Jüngste Fortschritte in der Bildgebung können weiter erforscht werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Verfahren zu verbessern. Ablationsränder können aufgrund der hohen Dichte von Knochenstrukturen unabhängig von der verwendeten Modalität mit CT schwer genau zu identifizieren sein. Erweiterte CT-Fähigkeiten, wie Metallartefaktreduktionsalgorithmen und Dual-Energy-CT, können helfen, die Ablationsränder abzugrenzen oder ein Mittel zur Erleichterung der computergestützten Erkennung bereitzustellen. Die Weiterentwicklung MRT-kompatibler Knochennadeln könnte das Potenzial für eine MRT-gesteuerte Kryoablation erweitern.38-40

KONSOLIDIERUNGSTECHNIKEN

Konsolidierungstechniken zur Schmerzlinderung umfassen Wirbelvergrößerung, Zementoplastik und perkutane Schraubenfixierung. Wirbelvergrößerung und Zementoplastik verstärken strukturell geschwächte oder gebrochene Knochen durch Injektion von Knochenzement durch eine perkutan platzierte Nadel. Die physikalischen Eigenschaften von Knochenzement (typischerweise Poly ) bieten Widerstand gegen die axialen Druckkräfte, die bei belastenden Aktivitäten auftreten. Die vertebrale Augmentation umfasst die Behandlungen der Vertebroplastik und Kyphoplastik,41 während die Zementoplastik oder Osteoplastik die gleichen Techniken außerhalb der Wirbelsäule anwendet.42 Perkutane Schraubenfixierung beschreibt die minimalinvasive Platzierung von Metallschrauben über eine Knochenläsion, um eine pathologische Fraktur zu stabilisieren oder zu verhindern.43-45 Die Zugabe von Metallschrauben verbessert die Widerstandsfähigkeit gegen Drehmoment- und Zugspannungen und ergänzt die Druckfestigkeit von PMMA. Obwohl die Grundprinzipien der internen Fixierung wurden in chirurgischen Subspezialitäten entwickelt, Fortschrittliche IO-Bildgebungsfähigkeiten und -kenntnisse haben einen Paradigmenwechsel vorangetrieben, um diese wertvolle palliative Behandlungsoption auf nichtchirurgische Kandidaten auszudehnen.

Vertebrale Augmentation

Die vertebrale Augmentation wurde umfassend zur Behandlung von Metastasen unterstützt. Die Auswahl der Vertebroplastie im Vergleich zur Kyphoplastik liegt im Ermessen des Arztes und basiert auf der Erfahrung des Bedieners, dem Grad der Wirbelkörperkompression und dem Vorhandensein einer Tumorverlängerung durch den hinteren Wirbelkörper in den Epiduralraum. Bei der Bewertung der Ergebnisse der Vertebroplastik bei 868 Patienten, die wegen Wirbelkörperkompressionsfrakturen sowohl metastasierter als auch osteopenischer Ätiologie behandelt wurden, berichteten Patienten mit metastasierter Erkrankung über zufriedenstellende Schmerzergebnisse und verringerte Opiat-Analgetika-Dosisanforderungen (83% vs. 78%).46 Eine multizentrische randomisierte kontrollierte Studie mit 134 Patienten mit malignen Wirbelkompressionsfrakturen, die eine Kyphoplastik mit einer nichtoperativen Behandlung verglich, berichtete über eine signifikante Abnahme des Schmerzscores in der behandelten Gruppe, ohne dass sich dies signifikant änderte in der nichtbehandelten Gruppe.47 In einer Metaanalyse von 111 Studien mit 4.235 Patienten, in denen Vertebroplastik und Kyphoplastik zur Behandlung pathologischer Kompressionsfrakturen verglichen wurden, verbesserte sich der mittlere VAS-Schmerzscore von ≥ 7,0 auf < 4,0, mit einer entsprechenden Verringerung des Analgetikums und einer Verbesserung der schmerzbedingten Behinderungswerte.48

Zukünftige Richtungen zur Verbesserung der Auswirkungen der Wirbelvergrößerung umfassen die Bewertung der Kombinationsbehandlung mit thermischer Ablation zur Potenzierung schmerzlindernder Wirkungen.49 Aktuelle kleine Kohortenberichte bleiben nicht schlüssig. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass eine Kombinationsbehandlung die Sicherheit verbessert, indem Komplikationen durch Zementleckagen verringert werden.50

Zementoplastik

Abbildung 3. Ein 50-jähriger Mann mit Lungenadenokarzinom. Eine metastasierte lytische Läsion am rechten Hüftgelenkpfannendach führte zu mechanischen Schmerzen mit Belastung (Pfeile) (A, B). Es wurde eine konsolidierende Behandlung mit perkutaner Zementoplastik durchgeführt (C, D).

Die Zementoplastik hat bei Patienten mit extraspinaler metastasierter Knochenerkrankung eine anhaltende palliative Wirkung gezeigt (Abbildung 3). Eine retrospektive Überprüfung der Anwendung der Zementoplastik bei 65 Läsionen im Becken oder in den Extremitäten zeigte eine signifikante Abnahme des VAS-Schmerzscores von 8,19 auf 3,02 nach 3-monatiger Nachbeobachtung.51 In einer retrospektiven Überprüfung der Zementoplastik bei 140 schmerzhaften metastasierten Knochenläsionen außerhalb der Wirbelsäule bei 105 Patienten wurde bei 91% der Patienten eine signifikante Schmerzreduktion mit einer Verbesserung des mittleren VAS-Schmerzscores von 8,7 auf 1,9 nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9 Monaten beobachtet.52

Zukünftige Richtungen zur Verbesserung der Auswirkungen der extraspinalen Zementoplastik umfassen auch eine breitere Bewertung der Kombination einer lokoregionalen Kontrollmethode und einer Zementoplastik. Mehrere kleine Fallserien haben die Machbarkeit von Kombinationsablation und extraspinaler Zementoplastik bewertet, obwohl nach Kenntnis des Autors kein direkter Vergleich durchgeführt wurde, um die schmerzlindernden Ergebnisse zwischen Kombinationsbehandlung und Zementoplastik allein zu bewerten.53

Perkutane Schraubenfixierung

Die perkutane Schraubenfixierung wird vorwiegend zur Schmerzlinderung oder Prävention pathologischer Frakturen im Beckenring oder Schenkelhals durchgeführt (Abbildung 1). Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Überprüfung berichtete über eine signifikante Schmerzlinderung bei der Behandlung von 20 pathologischen Frakturen mit einer Verbesserung des mittleren VAS-Schmerzscores von 8 auf 2,5 von 10,43. Darüber hinaus unterstützte dieselbe Studie die Anwendung zur Vorbeugung drohender pathologischer Frakturen bei der Behandlung von 45 Stellen im Becken und im Schenkelhals.43 Ähnliche Ergebnisse wurden in anderen kleinen retrospektiven Reviews bestätigt.44-46,54

Zukünftige Studien sollten weiterhin Daten zu längerfristigen Ergebnissen sammeln. Darüber hinaus kann sich die Rolle für die vorbeugende Behandlung potenziell drohender pathologischer Frakturen außerhalb der Oberschenkelknochen als vorteilhaft erweisen Patienten mit großen schmerzhaften Metastasen, die noch nicht zu einer Fraktur geführt haben. Schließlich können Kombinationsbehandlungen, die lokoregionale Therapien wie thermische Ablation oder Embolisation umfassen, die Dauer der Schmerzlinderung synergistisch verlängern.

FAZIT

Für die Behandlung von Knochenmetastasen wurden mehrere wertvolle IO-Techniken weiterentwickelt. Der klinische Erfolg beruht häufig auf einem maßgeschneiderten Ansatz, um die Herausforderungen der großen Variabilität in der metastasierten Tumorbiologie, Lokalisation, Größe und Vaskularität anzugehen. Die Behandlungen können entweder lokoregionale Kontrolle oder Schmerzlinderung bieten und können für synergistische Wirkung kombiniert werden. Zukünftige Forschung, um die Rolle von IO im Knochen zu zementieren, beruht auf der fortgesetzten Sammlung von prospektiven Großkohortendaten.

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Steven Yevich, MD, MPH
Abteilung für interventionelle Radiologie
Abteilung für diagnostische Bildgebung
Das MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas
Houston, Texas
[email protected]
Angaben: Berater Healthtronics Endocare.