Für Patienten mit SVC-Syndrom (Superior Vena cava) ist die rechtzeitige und effiziente Diagnose von entscheidender Bedeutung. Strahlentherapie (RT) kann die pathologischen Befunde verändern und würde die genaue Diagnose beeinträchtigen; Daher sollte es außer unter extremen Umständen vermieden werden. Patienten, die relativ stabil sind, sollten sich einer emergenten diagnostischen Bewertung unterziehen (wie oben zusammengefasst), gefolgt von einem Behandlungsbeginn.

Chemoimmuntherapie

Die kombinierte Anthrazyklin-basierte Chemotherapie ist die Hauptstütze der Behandlung des primären mediastinalen B-Zell-Lymphoms (PMBCL). Das Standard-Front-Line-Regime in den Vereinigten Staaten ist Cyclophosphamid, Doxorubicin (Adriamycin), Vincristin und Prednison in Kombination mit Rituximab (CHOP-R). Rituximab ist ein chimärer monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, der die Behandlung von B-Zell-Lymphomen verändert hat und zu einer Standardkomponente bei der Behandlung aller B-Zell-Lymphomhistologien geworden ist, die CD20 exprimieren.

Einige Studien, hauptsächlich aus Europa, haben sich für die Behandlung mit Methotrexat, Doxorubicin (Adriamycin), Cyclophosphamid, Vincristin (Oncovin), Prednison und Bleomycin (MACOP-B) in Kombination mit Rituximab ausgesprochen. Das Standard-CHOP-R-Regime wird jetzt durch ein Kombinationsprogramm in Frage gestellt, das Etoposid (dosisangepasstes EPOCH) plus Rituximab (DA-EPOCH-R) enthält, obwohl prospektive randomisierte Studien zum genauen Vergleich dieser 2 Programme (CHOP-R vs DA-EPOCH-R) wurden nicht abgeschlossen. Dennoch empfehlen die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) DA-EPOCH-R als bevorzugte Erstlinientherapie für PMBCL.

Da PMBCL erst vor kurzem als eigenständige Einheit anerkannt wurde, schlossen ursprüngliche Studien, die CHOP-R als Standardtherapie bei diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) etabliert haben, keine PMBCL-Patienten ein. Dementsprechend versuchte die Deutsche Lymphom-Studiengruppe, den Einfluss der Chemoimmuntherapie speziell auf die PMBCL-Untergruppe der Patienten zu bestätigen, die in ihre MiNT-Studie (MabThera (Rituximab) International Trial) aufgenommen wurden.

In dieser Studie waren Patienten jünger als 60 Jahre mit DLBCL und hatten 0-1 Risikofaktoren gemäß dem altersbereinigten Internationalen Prognoseindex (aaIPI). Die Patienten wurden randomisiert 6 Zyklen von CHOP-ähnlichen Regimen mit oder ohne Rituximab zugewiesen. Konsolidierende XRT wurde an Stellen der primären sperrigen Erkrankung verabreicht. Von 824 eingeschlossenen Patienten hatten 87 PMBCL. Rituximab erhöhte die Raten der vollständigen Remission (unbestätigt) bei PMBCL (von 54% auf 80%; P =.015). Bei PMBCL eliminierte Rituximab die fortschreitende Erkrankung praktisch (2,5% gegenüber 24%; P =.006).Bei einer medianen Beobachtungszeit von 62 Monaten für PMBCL verbesserte sich das ereignisfreie 5-Jahres-Überleben (79,1% vs. 47,3%; P =.011). Darüber hinaus wurde das 5-Jahres-progressionsfreie Überleben durch Rituximab verbessert (89,8% gegenüber 60,1%; P =.006). Diese Daten bestätigten weiter, dass die Zugabe von Rituximab zu 6 Zyklen der CHOP-Likechemotherapie das Langzeitergebnis für junge Patienten mit PMBCL verbesserte.

Mehrere Analysen haben eine Verbesserung der PMBCL-Ergebnisse gezeigt, wenn Rituximab zu einem Polychemotherapie-Backbone hinzugefügt wird. Dies, gepaart mit der Besorgnis über langfristige Folgen der RT, haben zu Fragen über den Nutzen der Strahlentherapie geführt, wenn Rituximab zur Standardchemotherapie hinzugefügt wird. Eine Studie der National Cancer Database (NCDB) mit 465 Patienten, die in den Jahren 2006-2011 eine Multiagent‐Chemotherapie erhielten, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten zeigte, dass die Anwendung der Strahlentherapie als Bestandteil der kombinierten Modalitätstherapie mit einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens verbunden war (56% Verringerung des Todesrisikos bei multivariater Analyse) im Vergleich zur systemischen Therapie allein in den Jahren nach der Zulassung von Rituximab. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) für die gesamte Kohorte betrug 87%. Patienten, die eine Strahlentherapie (RT) erhielten, hatten ein OS von 93% im Vergleich zu einem OS von 83% bei denen, die keine RT erhielten. Obwohl das Fehlen spezifischer Chemotherapiedaten eine Einschränkung der Studie darstellt, unterstützen die Daten die Verwendung von RT in allen PMBCL-Stadien.

Die Patienten sollten klinisch und radiologisch untersucht werden, um ein anhaltendes Ansprechen sicherzustellen. Die Auswertung des Positronen-Emissions-Tomographie-Scans (PET) wird im Folgenden separat erörtert. Die Patienten werden in der Regel 6 Zyklen CHOP-R verabreicht alle 3 Wochen. Die Anwendung von Wachstumsfaktoren (Filgrastim oder Peg-Filgrastim) hängt vom Alter und den Begleiterkrankungen des Patienten ab. Angesichts des relativ jüngeren Alters bei der PMBCL-Präsentation sprechen sich die Autoren gegen den routinemäßigen Einsatz von Wachstumsfaktoren als Primärprophylaxe aus. Eine Sekundärprophylaxe wird jedoch empfohlen, um eine ausreichende Dosisdichte und -intensität sicherzustellen.

Konsolidierungstherapie und vorläufige PET-Scans

Vor der breiten Anwendung und Anpassungsfähigkeit an PET-Scans wurden die meisten Patienten nach Abschluss der systemischen Therapie einer konsolidierenden RT- oder Hochdosis-Chemotherapie und einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (Auto-HSCT) unterzogen. Während dieser Ansatz weiterhin häufig verwendet wird, Es ist zunehmend umstritten geworden, insbesondere bei Patienten, die nach Abschluss der systemischen Chemoimmuntherapie eine vollständige PET-Scan-Negativität erreichen.

Mehrere Berichte deuten auf ein schlechteres Überleben bei Patienten mit DLBCL hin, die am Ende der Chemotherapie eine Restpositivität des PET-Scans aufweisen, und andere Studien haben gezeigt, dass Patienten mit einem positiven PET-Zwischenscan (nach 2-4 Therapiezyklen) ein höheres Risiko für einen späteren Rückfall vorhersagen. Behandlungsentscheidungen bei Patienten, die nach Abschluss der systemischen Therapie PET-positiv bleiben, sollten jedoch niemals ausschließlich auf der PET-Scan-Interpretation basieren. Zeigten in einer großen Phase-II-Studie, dass die Mehrheit der DLBCL-Patienten, die PET-positiv blieben, bei diagnostischen Biopsien keine Resterkrankung aufwies. In diesem Bericht hatten 30% der 98 eingeschlossenen Patienten PMBCL.

Ob RT an alle Patienten mit PMBCL unabhängig von den PET-Scanergebnissen verabreicht werden sollte oder ob dieser Ansatz basierend auf PET und / oder anderen klinischen oder prognostischen Merkmalen individualisiert werden sollte, bleibt unbekannt.

Savage et al. berichteten über die Erfahrungen in British Columbia. CHOP-R gefolgt von konsolidierender RT war der angepasste Ansatz für alle PMBCL-Patienten, die von 2001-2005 diagnostiziert und behandelt wurden. Nach 2005 wurde das PET-Scannen verwendet, um die RT nach 6 Zyklen von CHOP-R zu leiten Zu diesem Zweck wurden Patienten beobachtet, wenn der PET-Scan negativ war, und wenn der PET-Scan positiv war, wurde eine konsolidierende RT verabreicht. Insgesamt wurden 176 Patienten identifiziert: 96 erhielten CHOP-R und 80 erhielten CHOP. Von den mit CHOP-R behandelten Patienten wurden 46 in der „RT-Ära“ behandelt, wobei 80% RT erhielten; 50 wurden in der „PET-Ära“ behandelt; 38% erhielten RT. Wenn PET-positive Patienten eine RT-Konsolidierung erhielten, wurde kein signifikanter Unterschied im Ergebnis zwischen PET-positiven und PET-negativen Patienten beobachtet, was darauf hindeutet, dass einige Patienten eine RT vermeiden können, wenn PET zur Therapieleitung verwendet wird.

In einem Versuch, RT zu eliminieren, berichteten Dunleavy et al kürzlich über eine Phase-II-Studie an 51 Patienten, die mit DA-EPOCH-R behandelt wurden und hervorragende Ergebnisse zeigten. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren betrug das ereignisfreie Überleben 93% und das Gesamtüberleben 97%. Für Patienten, die in dieser Studie ein PET hatten, betrug der negative Vorhersagewert 100%, während der positive Vorhersagewert 17% betrug. Dieser Befund steht im Einklang mit den Daten von Moskowitz et al (siehe oben), für die Patienten nach Abschluss der Therapie falsch positive PET-Scans haben, und unterstreicht, wie wichtig es ist, therapeutische Entscheidungen nicht nur auf der Grundlage von PET-Befunden zu treffen. Insgesamt wurden nur 2 Patienten (4%) einer RT unterzogen, wenn DA-EPOCH-R verwendet wurde.

Die Anwendung der konsolidierenden Auto-HSCT bei Patienten mit PMBCL beruht auf der Wirksamkeit dieses Ansatzes bei Patienten mit rezidivierter DLBCL. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine radiologische Resterkrankung ein persistierendes Lymphom darstellt, und die Patienten wurden der aggressiven Bergungstherapie unterzogen, da PET-Scans damals nicht verfügbar waren. Mit dem Aufkommen der PET und der fortgesetzten Standardisierung ihrer Interpretation empfehlen die Richtlinien der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) die routinemäßige Verwendung von Auto-HSCT als primären konsolidierenden Ansatz. Ob Patienten mit histologisch festgestellter Resterkrankung einer RT oder Auto-HSCT unterzogen werden sollten, ist unbekannt. Die Einschreibung dieser Patienten in klinische Studien ist eine Option, sofern verfügbar. Außerhalb klinischer Studien muss die Entscheidung individualisiert werden und prognostische Merkmale, krankhafte Zustände und Patientenwünsche berücksichtigen.

Rezidivierte / refraktäre Erkrankung

Während PMBCL häufig mit Standard-Erstlinientherapien geheilt wird, wird in den USA bei etwa 200 Patienten pro Jahr eine rezidivierte / refraktäre PMBCL diagnostiziert, die eine schlechte Prognose mit einem Zweijahresüberleben von 15% aufweist. Aufgrund seiner Seltenheit wurde kein Behandlungsstandard identifiziert und eine rezidivierende / refraktäre Erkrankung wird im Allgemeinen nach Protokollen für andere DLBCL-Subtypen behandelt.

Patienten mit rezidivierter Erkrankung haben häufig eine systemische Beteiligung und viele haben auch eine extranodale Erkrankung. Diesen Patienten wird empfohlen, sich einer systemischen Chemotherapie mit anschließender Stammzellentnahme und anschließender Transplantation zu unterziehen. Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid (REIS) ist ein üblicher Bergungsansatz, obwohl andere Therapien akzeptabel sind. Patienten, die eine chemosensitive Erkrankung aufweisen (sowohl radiologisch als auch PET), werden zur Transplantation gebracht. Patienten mit refraktärer Erkrankung sollten klinische Studien angeboten werden, obwohl einige für eine allogene Knochenmarktransplantation in Betracht gezogen werden können.

PMBCL beinhaltet häufig eine PD-1-Ligandenüberexpression, was PMBCL möglicherweise anfällig für PD-1-Blockade macht. NCCN hat Pembrolizumab, einen humanisierten monoklonalen Anti–PD-1-Antikörper, der die Interaktion von PD-1 mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert, zu den empfohlenen Behandlungen für rezidiviertes / refraktäres PMBCL gezählt.

Behandlung in der Schwangerschaft

Einige Patienten sind junge Frauen, die zum Zeitpunkt der Diagnose schwanger sein können. Das Management von Malignomen während der Schwangerschaft wirft spezifische und komplexe Probleme auf. Die Sorge um die Gesundheit des Patienten muss mit der potenziellen Teratogenität der Chemotherapie und der Bestrahlung, die für diagnostische Untersuchungen oder als Teil der Behandlung verabreicht werden, in Einklang gebracht werden.

Ein Schwangerschaftsabbruch wird häufig empfohlen, wenn die Diagnose im ersten Trimester gestellt wird. Dies ist jedoch nicht für alle Patienten akzeptabel. In Fällen, in denen die Schwangerschaft fortgesetzt wird, ist die Verabreichung von Chemotherapeutika ohne übermäßige Teratogenität oft möglich. Staging- und Restaging-Untersuchungen werden minimiert. Radiographie wird vermieden, und stattdessen werden MRT- oder Ultraschallverfahren verwendet.

Die Verabreichung von Kortikosteroiden kann Probleme wie Präeklampsie oder Glukoseintoleranz verschlimmern. Eine enge Zusammenarbeit mit einem Geburtshelfer ist erforderlich.

Konsultationen

Patienten sollten zur Behandlung an einen medizinischen Hämatologen oder Onkologen überwiesen werden.

Follow-up

Die überwiegende Mehrheit der Patienten kann erfolgreich ambulant für die Erstversorgung behandelt werden.

Nach Abschluss der Behandlung werden die Patienten im ersten Jahr in regelmäßigen Abständen von 2-3 Monaten in der Ambulanz gesehen. Patienten werden alle 3-4 Monate bis 5 Jahre gesehen. Die Autoren empfehlen, Patienten danach auf unbestimmte Zeit jährlich zu sehen. Routinemäßige Überwachungs-CT-Scans und / oder PET-Scans werden nach Feststellung einer vollständigen Remission nicht empfohlen. Die Autoren erwägen, CT-Scans bei einigen Patienten auf Anfrage durchzuführen, insbesondere wenn sie eine hohe Rückfallwahrscheinlichkeit haben.

Komplikationen

Die zur Behandlung von Lymphomen verwendeten Chemotherapeutika haben zahlreiche Nebenwirkungen. Übelkeit und Erbrechen sind häufig, können aber mit geeigneten Antiemetika vermieden werden. Haarausfall tritt bei den meisten Patienten auf, ist aber nach Abschluss der Behandlung vollständig reversibel.

Eine leichte periphere Neuropathie aufgrund einer Chemotherapie ist häufig. Patienten erleben Taubheit in Fingerspitzen und Zehen. Motorische Neuropathie ist ungewöhnlich.

Myelosuppression (Knochenmarksuppression) und moderate Panzytopenie treten nach jedem Behandlungszyklus auf. Das Blutbild erreicht typischerweise etwa 10 Tage nach Abschluss eines Behandlungszyklus seinen Tiefpunkt. Müdigkeit ist üblich.Neutropenisches Fieber und Infektionen sind häufige Komplikationen der Chemotherapie und erfordern eine sofortige Behandlung. Etwa 10-20% der Patienten entwickeln eine übermäßige Neutropenie oder eine infektiöse Komplikation. Eine Primärprophylaxe mit Antibiotika wird nicht empfohlen, obwohl sie bei einigen Patienten angewendet wird. Die Verwendung von Wachstumsfaktoren wird oben diskutiert.

Kardiale Toxizität aufgrund einer Chemotherapie ist ungewöhnlich, kann aber auftreten. Die kardiale Toxizität von Anthracyclinen ist dosisabhängig und bei typischen jungen Patienten mit PMBCL selten. In Einzelfällen kann eine serielle Überwachung mit Echokardiogrammen oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA) -Scans erforderlich sein. Typischerweise werden Patienten vor Beginn der Chemotherapie einem MUGA-Scan unterzogen, um die linksventrikuläre Ejektionsfraktion zu bewerten. Ein MUGA-Scan wird in den meisten Zentren nur durchgeführt, wenn klinische Bedenken hinsichtlich einer Kardiomyopathie auftreten. Patienten sollten im Laufe ihres Lebens nicht mehr als 400 mg /m2 Doxorubicin erhalten. Die Inzidenz einer Kardiomyopathie bei Überschreitung dieser Dosis beträgt 7-8%. Die Verwendung von Kardioprotektiva kann die Verabreichung höherer Dosen von Anthracyclinen ermöglichen, diese Kardioprotektiva können jedoch die Wirksamkeit der Chemotherapie beeinträchtigen. Daher werden kardioprotektive Mittel nicht routinemäßig empfohlen.

Rituximab ist im Allgemeinen sicher. Es kann Fieber und Schüttelfrost verursachen, insbesondere während der ersten Verabreichung. Seltene Fälle von anaphylaktischen Reaktionen wurden berichtet. Fälle von Hepatitis-B-Virus (HBV) -Reaktivierung, die zu fulminanter Hepatitis und Tod geführt haben, wurden berichtet. Personen mit einem hohen Risiko einer HBV-Infektion sollten vor Beginn der Rituximab-Behandlung untersucht werden. HBV-Träger sollten während und bis zu mehreren Monaten nach der Rituximab-Therapie engmaschig auf klinische und laboratorische Anzeichen einer aktiven HBV-Infektion und Hepatitis überwacht werden. Bei allen Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Rituximab die Hepatitis-Titer überprüft werden.

Akute Nebenwirkungen der Strahlung sind in der Regel begrenzt und umfassen Hautrötungen und manchmal Strahlenpneumonitis.

Zu den späten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung gehören eine verminderte Fruchtbarkeit, eine leicht erhöhte Inzidenz von sekundären Krebserkrankungen in Strahlenfeldern (insbesondere Brustkrebs bei Frauen, die im Jugendalter behandelt wurden) und ein leicht erhöhtes Risiko für sekundäre Leukämie, insbesondere bei Patienten, die mit kombinierter Therapie (dh Chemotherapie und Bestrahlung) behandelt wurden.

Darüber hinaus kann eine koronare Herzkrankheit häufiger auftreten und früher auftreten, wenn wesentliche Bereiche des Herzens Strahlung ausgesetzt sind. Rauchen und Alkoholmissbrauch sollten wegen ihrer Assoziation mit Krebs und Herzerkrankungen vermieden werden.