Lamotrigin ist eine wichtige Medikamentenoption für die Behandlung von bipolaren Störungen. Viele Kliniker verwenden es jedoch auch bei Patienten mit einer (unipolaren) depressiven Störung, die auf herkömmliche Antidepressiva nicht ausreichend angesprochen haben. Dass mehrere retrospektive Chart-Reviews einer solchen Verwendung veröffentlicht wurden, deutet indirekt darauf hin, dass eine solche „Off-Label“ -Verwendung nicht selten ist.1-3 Ist eine solche Verwendung jedoch wissenschaftlich gerechtfertigt?

Tipp:Fallberichte, Fallserien (einschließlich „Chart Reviews“) und unkontrollierte, offene klinische Studien sind nützlich und wichtig für die vorläufige Beurteilung der Wirksamkeit einer Behandlung, insbesondere um die weitere Forschung zu leiten, sind jedoch kein wahrer Beweis dafür, dass eine Behandlung funktioniert und sollte in der Regel nicht zu Änderungen in der regulären klinischen Praxis führen.Studien ohne Randomisierung, Kontrollgruppe und Doppelblindheit unterliegen einer Reihe von Verzerrungen, die häufig zu positiven Ergebnissen führen, von denen ein hoher Anteil anschließend widerlegt oder zumindest nicht verifiziert wird (Mago, Lane und Mahajan, 2009, unveröffentlichte Daten). Die Geschichte der Medizin ist übersät mit Behandlungen, von denen angenommen wurde, dass sie auf der Grundlage erheblicher klinischer Erfahrungen oder unkontrollierter Studien funktionieren, die sich jedoch später als unwirksam erwiesen haben.

Tipp:Bei der Beurteilung der Evidenz für die Wirksamkeit einer Behandlung wird viel Zeit gespart und viele Fehler vermieden, wenn die Ergebnisse doppelblinder, randomisierter, kontrollierter Studien (RCTs) bei der Entscheidung über eine Änderung der klinischen Praxis stärker berücksichtigt werden als andere Arten von Forschung.Dies soll nicht heißen, dass RCTs keine Einschränkungen haben oder in keiner Weise voreingenommen sind, sondern nur, dass Schlussfolgerungen, die aus Studien ohne Kontrollgruppe, Randomisierung und Verblindung gezogen werden können, definitiv viel begrenzter sind.Eine systematische Suche von MEDLINE ergab 4 veröffentlichte RCTs der Verwendung von Lamotrigin für MDD (siehe Tabelle), die alle Lamotrigin als Add-on zu einem Antidepressivum verwendeten. 2 dieser Studien umfassten jedoch Patienten mit bipolarer Störung, was sie möglicherweise irreführend macht.Tipp:Trotz einiger Ähnlichkeiten und Überschneidungen zwischen MDD und bipolaren Störungen gibt es wichtige Unterschiede in ihrer Reaktion auf viele verfügbare Behandlungen. Daher sollten Wirksamkeitsstudien idealerweise nicht unipolare MDD und Patienten mit bipolarer Störung kombinieren. Prüfen Sie in solchen Fällen, ob Daten zu einer der Untergruppen unabhängig von der anderen extrahiert werden können, ohne die die Ergebnisse für die zusammen analysierten unipolaren und bipolaren Patienten sehr schwer zu interpretieren sind.

Keine dieser RCTs fand heraus, dass die Zugabe von Lamotrigin zum Antidepressivum der Zugabe von Placebo bei der primären Out-Come-Maßnahme überlegen war. Da die statistische Signifikanz auf der Wahrscheinlichkeit basiert, ist das Durchführen vieler statistischer Tests mit denselben Daten wie das Werfen einer Münze, bis ein gewünschtes Ergebnis erzielt wird. Wenn Sie eine Chance bekommen, eine Münze zu werfen, gibt es eine 50% ige Chance, einen „Kopf“ zu bekommen.“ Dies gilt jedoch nicht mehr, wenn Sie 2 oder mehr Versuche haben. Der Cutoff von P < .05 bedeutet, dass eine Wahrscheinlichkeit von weniger als 5% besteht, dass diese Ergebnisse allein durch Zufall erzielt worden wären, wenn es tatsächlich keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen gegeben hätte. Dieser Cutoff setzt jedoch voraus, dass nur ein statistischer Test durchgeführt wurde. Je mehr statistische Tests, desto wahrscheinlicher ist es, dass einer dieser Tests zufällig positiv ist.

Tipp:Je mehr statistische Tests durchgeführt werden, desto höher sollte der Balken gesetzt werden. Der kombinierte P-Wert für alle Tests sollte kleiner als sein .05. Wenn beispielsweise 5 Ergebnismaße statistisch getestet werden, sollte der Cutoff-P-Wert sein .05 geteilt durch 5, bzw.01 (Bonferroni-Korrektur genannt). Eine alternative Möglichkeit, dieses häufig verwendete Problem der Mehrfachprüfung zu vermeiden, besteht darin, im Voraus ein „primäres“ Ergebnismaß zu definieren (wie dies in diesen Studien der Fall war).05 für die primäre Ergebnismessung, und betrachten Sie alle anderen statistischen Tests als nachträglich bestätigend. In diesem Fall sollten die primären Ergebnismaße für diese Studien unser Fokus sein.

Jetzt, da klinische Studien online registriert werden, bevor sie begonnen werden, ist es einfacher zu überprüfen, ob das primäre Ergebnismaß tatsächlich im Voraus festgelegt wurde. Wie oben erwähnt, fand keine dieser RCTs einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Lamotrigin und Placebo im primären Endpunktmaß.

Die größte und methodisch fundierteste Studie war die von Barbee und Kollegen.4 Ein Grund dafür war, dass sie nicht nur Patientenberichte über ein Versäumnis, auf ein Antidepressivum anzusprechen, berücksichtigten, sondern diese Patienten auch zunächst prospektiv mit Paroxetin allein behandelten. Nur Patienten, deren Hamilton Depression Rating Scale Score war 15 oder größer nach 8 Wochen der Einnahme von Paroxetin allein wurden randomisiert, um die Zugabe von Lamotrigin oder Placebo. Die Weisheit dieses Ansatzes wird durch die Tatsache gestützt, dass fast die Hälfte der Patienten, bei denen die Paroxetin-Monotherapie begonnen wurde, verbessert genug, um es nicht in die randomisierte Phase zu schaffen.

Tipp: In Studien zur behandlungsresistenten Depression wird es zum Standard, einen Patienten nicht als behandlungsresistent zu betrachten einfach auf der Grundlage der Vorgeschichte ohne verblindete, prospektive Behandlung mit einem Antidepressivum.Die Studie von Barbee und Kollegen fand nicht, dass die Zugabe von Lamotrigin der Zugabe von Placebo auf der Montgomery Asberg Depression Rating Scale, der Hamilton Depression Rating Scale, der Clinical Global Impression–Severity Scale oder der Clinical Global Impression–Improvement Scale überlegen war.

Tipp: Wenn eine Studie keinen statistisch signifikanten Unterschied findet, ist eine wichtige Frage, ob die Studie ausreichend versorgt wurde (dh ob sie eine ausreichende Anzahl von Patienten hatte, um einen signifikanten Unterschied festzustellen, falls einer vorhanden war).Vor Beginn ihrer Studie hatten Barbee und Kollegen berechnet, dass 90 Probanden, die sich in der Doppelblindphase befanden, genügend statistische Aussagekraft liefern würden, um einen erwarteten Unterschied zwischen den Gruppen festzustellen. Daher war die Studie nicht unterversorgt.

Handlungsempfehlung

Auf der Grundlage der derzeit verfügbaren Evidenz werden Ärzte dringend aufgefordert, Lamotrigin nicht für MDD zu verschreiben. Wenn eine detaillierte und gründliche klinische Untersuchung bei einem bestimmten Patienten keine spezifischen Hinweise auf eine bipolare Störung (Manie oder Hypomanie) ergibt, ist es nicht angebracht, diesem Patienten Lamotrigin zu verschreiben, da keine Hinweise darauf vorliegen, dass dieser bestimmte Patient eine bipolare Störung hat.

1. Barbee JG, Jamhour NJ. Lamotrigin als Augmentationsmittel bei behandlungsresistenter Depression. J Clin Psychiatrie. 2002;63:737-741.

2. Rocha FL, Hara C. Lamotrigin-Augmentation bei unipolarer Depression. In: Int Clin Psychopharmacol. 2003;18:97-99.

3. Gutierrez RL, McKercher RM, Galea J, Jamison KL. Lamotrigin-Augmentationsstrategie für Patienten mit behandlungsresistenter Depression. In: CNS Spectr. 2005;10:800-805.

4. Barbee JG, Thompson TR, Jamhour NJ, et al. Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Lamotrigin als Antidepressivum augmentation agent in der Behandlung-refraktäre unipolare Depression. J Clin Psychiatrie. 2011;72:1405-1412.

5. Normann C, Hummel B, schärer LO, et al. Lamotrigin als Zusatz zu Paroxetin bei akuter Depression: eine placebokontrollierte Doppelblindstudie. J Clin Psychiatrie. 2002;63:337-344.

6. Barbosa L, Berk M, Vorster M. Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie zur Augmentation mit Lamotrigin oder Placebo bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluoxetin wegen resistenter schwerer depressiver Episoden behandelt wurden. J Clin Psychiatrie. 2003;64:403-407.

7. Santos MA, Rocha FL, Hara C. Wirksamkeit und Sicherheit der antidepressiven Augmentation mit Lamotrigin bei Patienten mit behandlungsresistenter Depression: eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie. Prim Pflege Begleiter J Clin Psychiatrie. 2008;10:
187-190.