Intrakranielle atherosklerotische Erkrankungen (ICAD) sind eine der Hauptursachen für ischämische Schlaganfälle in den USA und weltweit.1 Risikofaktoren für symptomatische und asymptomatische ICAD sind Alter, asiatische und schwarze Rasse, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, metabolisches Syndrom, Bewegungsmangel und Rauchen.2 Die Mechanismen des Schlaganfalls bei ICAD umfassen eine Embolisation von Arterie zu Arterie, eine Perforatorerkrankung und eine beeinträchtigte distale Perfusion.1 Im Laufe der Jahre haben Fortschritte in der Diagnose und Behandlung von ICAD (Abbildung) zu einer Verringerung der Schlaganfallraten geführt,2 Das Risiko eines erneuten Auftretens eines Schlaganfalls bleibt jedoch erhöht und erreicht im ersten Jahr trotz optimaler medizinischer Behandlung bis zu 12%.3,4 Daher ist es unerlässlich, die Strategien zur Schlaganfallprävention zu verbessern. Diese Überprüfung zielt darauf ab, die Entwicklung vergangener, aktueller und potenzieller zukünftiger Behandlungsoptionen auf der Grundlage wichtiger Studien und Richtlinien abzudecken.

Medizinische Behandlungen

Antithrombotische Therapie

Die antithrombotische Therapie ist eine wichtige Behandlung bei Patienten mit ICAD. Aspirin ist das am weitesten verbreitete Thrombozytenaggregationshemmer; Bei Patienten mit symptomatischer ICAD war die Aspirin-Monotherapie jedoch mit einer relativ hohen Rate wiederkehrender Schlaganfälle verbunden.5 Die WASID-Studien (Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease) zeigten keinen Unterschied im rezidivierenden Schlaganfall oder Tod nach 2 Jahren zwischen Warfarin und Aspirin (Tabelle) bei Patienten mit ICAD, die eine Stenose von 50% bis 99% verursachten. Die Rate des wiederkehrenden Schlaganfalls war zwischen den Randomisierungsarmen ähnlich, aber der Warfarin-Arm hatte eine signifikant höhere Todesrate bei einem Median von 2 Jahren Follow-up im Vergleich zum Aspirin-Arm (9,7% gegenüber 4,3%) und signifikant mehr schwere Blutungen (8,3% gegenüber 3,2%).6 Nach der WASID war die Thrombozytenaggregationshemmung die Standardbehandlung bei ICAD, obwohl die neueren und sichereren direkten oralen Antikoagulanzien bei Patienten mit ICAD noch nicht untersucht wurden.

In der SAMMPRIS-Studie (Stenting and Aggressive Medical Therapy for Preventing Recurrent Stroke in Intrakranial Stenosis) wurde eine duale Thrombozytenaggregationshemmertherapie bei Patienten mit symptomatischer ICAD über einen Zeitraum von 90 Tagen angewendet, die bei ICAD-Patienten mit 70% bis 99% Stenose im Vergleich zu historischen Kontrollen eine geringere Rate an rezidivierenden Schlaganfällen zeigte.6 Während dieser Effekt auch der Risikofaktorkontrolle und Änderungen des Lebensstils zugeschrieben wurde7 Es gibt zusätzliche Hinweise darauf, dass das duale Thrombozytenaggregationshemmer das Risiko eines erneuten Auftretens eines Schlaganfalls verringert. Die CHANCE-Studie (Clopidogrel mit Aspirin bei akutem kleinem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke) untersuchte die duale antithrombotische Therapie bei Patienten mit kleinem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke. Eine Sekundäranalyse von 608 Patienten, die in CHANCE mit Anzeichen einer intrakraniellen Stenose in der Magnetresonanzangiographie aufgenommen wurden, zeigte einen Trend zu weniger Ereignissen mit dualer antithrombotischer Therapie im Vergleich zu Aspirin (Hazard Ratio , 0, 79 ).8 In dieser Studie waren jedoch möglicherweise einige der vaskulären Läsionen asymptomatisch, und daher ist die Wirksamkeit einer kurzfristigen dualen Thrombozytenaggregationshemmertherapie bei Patienten mit symptomatischer ICAD nicht gut belegt. Basierend auf TPRIS geben die aktuellen Richtlinien der American Heart Association für die sekundäre Schlaganfallprävention an, dass für Patienten mit kürzlichem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (innerhalb von 30 Tagen), die auf eine schwere Stenose (70% -99%) einer großen intrakraniellen Arterie zurückzuführen sind, eine duale Thrombozytenaggregationshemmertherapie für 90 Tage sinnvoll sein könnte.9

Zusätzliche Studien sind erforderlich, um die optimale antithrombotische Therapie und Dauer bei Patienten mit ICAD zu bestimmen. Insbesondere sind Studien erforderlich, um den Nutzen der Zugabe eines niedrig dosierten direkten oralen Antikoagulans zur Thrombozytenaggregationshemmertherapie zu testen, ähnlich wie bei Studien bei Patienten mit koronarer Atherosklerose.10 Eine weitere offene Frage ist, ob der Ersatz von Clopidogrel durch Ticagrelor bei Patienten mit Clopidogrel-Resistenz von Vorteil ist oder ob andere Thrombozytenaggregationshemmer wie Cilostazol oder Prasugrel synergistische Wirkungen mit Aspirin haben könnten.

Risikofaktormodifikation

Die Förderung eines gesunden Lebensstils ist für die primäre und sekundäre Schlaganfallprävention unerlässlich, einschließlich Raucherentwöhnung, angemessener körperlicher Aktivität und Umsetzung gesunder Ernährungsgewohnheiten.9 Darüber hinaus sind Bluthochdruck, Diabetes mellitus und erhöhte Cholesterinwerte wichtige Risikofaktoren für einen ischämischen Schlaganfall. Gesundheitsdienstleister müssen mit Patienten zusammenarbeiten, um Zielwerte für diese Risikofaktoren zu erreichen. Bei Patienten mit symptomatischer ICAD wurde angenommen, dass die Wirkung von Änderungen des Lebensstils und der Risikofaktorkontrolle (Blutdruckziel <140/90 mm Hg , LDL <70 mg/ dl und Diabetes mellitus-Kontrolle) am wirksamsten bei der Verringerung des Rezidivrisikos ist, was die Bedeutung dieser Faktoren gegenüber der antithrombotischen Therapie hervorhebt.7 Eine Post-hoc-Analyse von SAMMPRIS zeigte jedoch, dass bei Patienten mit ICAD das Erreichen der körperlichen Zielaktivität der wichtigste Faktor mit einer Verringerung des Schlaganfallrezidivs um 40% war.7 Angesichts der Herausforderung, eine multimodale Intervention zur Änderung des Lebensstils und des Risikofaktors zu implementieren, sind Studien erforderlich, um den Nutzen von Schlaganfallpräventionskliniken und Gesundheitscoaches zu testen, um Patienten mit symptomatischer ICAD zu helfen, Risikofaktoren zu kontrollieren und gesunde Lebensstilmuster zu fördern, die zu einer Verringerung des wiederkehrenden Schlaganfallrisikos führen könnten.

Lipidsenkende Behandlungen

Der erste Beweis für die Wirksamkeit von Statinen bei der sekundären Schlaganfallprävention stammt aus der SPARCL-Studie (Schlaganfallprävention durch aggressive Senkung des Cholesterinspiegels), die zeigte, dass Atorvastatin 80 mg täglich Placebo bei der Verringerung des Risikos eines erneuten Schlaganfalls überlegen war (HR, 0, 84 ).11 Ein Trend zur sekundären Schlaganfallprävention wurde auch bei Patienten beobachtet, deren Indexschlag auf Atherosklerose der großen Arterien zurückzuführen war (HR, 0,70 ), obwohl die Stichprobengröße nicht groß genug war, um diese Frage endgültig zu beantworten.12 Nichtsdestotrotz ist eine hochintensive Statintherapie der Standard der Behandlung bei Patienten mit symptomatischer ICAD, und dieses Regime wurde in TPRIS angewendet.

Zusätzlich zu Statinen wurden andere Lipidsenker untersucht, jedoch keine bei Patienten mit ICAD. Eine randomisierte Studie zeigte, dass bei Patienten mit erhöhten Triglyceridspiegeln und Herz-Kreislauf–Erkrankungen oder Diabetes mellitus die REDUCE-IT-Studie (Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse mit Icosapent Ethyl-Intervention) Icosapent Ethyl mit einem geringeren Risiko für ischämische Ereignisse assoziiert war (HR, 0, 75 ).13 Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse, dass die Verwendung einer PCSK9-Hemmung (Proproteinkonvertase Subtilisin / Kexin Typ 9) bei Patienten mit Hyperlipidämie oder atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung mit einem geringeren Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse verbunden war und der Effekt bei der Verringerung des Schlaganfallrisikos statistische Signifikanz erreichte (relatives Risiko, 0,78 ; P = 0,0005).14 Daher sind Studien erforderlich, um den Nutzen dieser Behandlungen bei Patienten mit symptomatischer ICAD zu untersuchen, um das Schlaganfallrisiko zu senken.

Gezielt auf die Entzündungskaskade abzielen

Nachgeschaltete Biomarker der Entzündung wie hochempfindliches C-reaktives Protein und Interleukin-6 sind mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden, unabhängig vom Cholesterinspiegel.15 Interleukin-1β ist ein Zytokin, das für die Entzündungsreaktion von zentraler Bedeutung ist und Interleukin-6 hochreguliert. Durch die gezielte Behandlung von Interleukin-1β mit Canakinumab — einem vollständig humanen monoklonalen Antikörper — zeigte die CANTOS-Studie (Antiinflammatorische Therapie mit Canakinumab bei atherosklerotischen Erkrankungen), dass eine Dosis von 150 mg Canakinumab im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant niedrigeren Rate wiederkehrender kardiovaskulärer Ereignisse führte, unabhängig von der Senkung des Lipidspiegels (HR, 0, 85 ; P = 0, 021).16 Canakinumab führte jedoch zu einer höheren Rate an Sepsis-bedingten Todesfällen, und die kardiovaskuläre Entwicklung wurde vom Hersteller gestoppt. Darüber hinaus zeigte die COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial), dass niedrig dosiertes Colchicin im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (HR, 0, 77 ; P = 0, 02) sowie Schlaganfall (HR, 0, 26).17 Zukünftige Studien sind erforderlich, um entzündungshemmende Therapien speziell bei der Behandlung von symptomatischer ICAD zu untersuchen.

Chirurgische oder endovaskuläre Behandlungen

Stenting

Trotz medizinischer Behandlung symptomatische ICAD hat ein hohes Risiko für ein Wiederauftreten von Schlaganfällen und Tod, was die Ermittler motiviert hat, effektivere Behandlungsmethoden zu finden, einschließlich interventioneller Verfahren. Die erste erfolgreiche intrakranielle Ballonangioplastie wurde 1980 berichtet, und mehrere Fallserien und retrospektive Studien haben die Machbarkeit und Ergebnisse dieser Technik beschrieben.18 Im Jahr 2005 genehmigte die Food and Drug Administration das Wingspan-Stentsystem für Patienten mit einer ICAD-Stenose in der Anamnese von 50% bis 99% und einem vorübergehenden ischämischen Anfall / Schlaganfall während einer Thrombozytenaggregationshemmertherapie. Eine Phase-I-Studie und 2 Register zeigten eine 30-Tage-Schlaganfallrate zwischen 4,4% und 9,6%.19 Die vielversprechenden prospektiven Registerdaten öffneten die Tür für randomisierte klinische Studien, um zu bewerten, ob das Stenting dem medizinischen Management allein überlegen war.

Die SAMMPRIS-Versuche3 war eine randomisierte kontrollierte Studie, die intrakranielle perkutane transluminale Angioplastie und Stenting unter Verwendung des Wingspan-Stentsystems bei Patienten mit symptomatischer ICAD untersuchte, die eine Stenose von 70% bis 99% verursachten. SAMMPRIS randomisierte 451 Patienten auf perkutane transluminale Angioplastie und Stenting plus aggressives medizinisches Management versus aggressives medizinisches Management allein. CPRIS wurde wegen erhöhter 30-tägiger Schlaganfall- oder Todesrate im Stenting-Arm im Vergleich zu aggressiver medizinischer Behandlung vorzeitig abgebrochen (14,7% versus 5,8%; P = 0,002). Die Überlegenheit der medizinischen Behandlung hielt ≤2 Jahre nach dem Indexereignis an.20 Die VISSIT-Studie (Vitesse Intracranial Stent Study for Ischemic Stroke Therapy) verwendete ein anderes Stentsystem, zeigte aber auch eine Überlegenheit der medizinischen Behandlung in Bezug auf den 30-tägigen Endpunkt von Schlaganfall oder Tod (9, 4% gegenüber 24, 1%; P = 0, 05).21 Basierend auf diesen Daten empfehlen die aktuellen Leitlinien gegen Stenting als Erstbehandlung für Patienten mit symptomatischer ICAD.9

Im Jahr 2012 aktualisierte die Food and Drug Administration die Kennzeichnung des Spannweitenstents und beschränkte seine Verwendung auf bestimmte Untergruppen von Patienten. Derzeit ist der Stent für Patienten zwischen 22 und 80 Jahren zugelassen, die trotz medizinischer Behandlung ≥2 Schlaganfälle hatten, den letzten Schlaganfall >7 Tage vor der geplanten Behandlung mit Wingspan hatten, 70% bis 99% Stenose aufgrund von ICAD aufwiesen, was für den wiederkehrenden Schlaganfall ursächlich war, und sich von früheren Schlaganfällen mit einem modifizierten Rankin-Scale-Score von ≤3 oder weniger vor der Wingspan-Behandlung gut erholt hatten. Die WEAVE-Studie (Wingspan Stent System Post Market Surveillance) war ein Post-Market-Register, das von der Food and Drug Administration beauftragt wurde, die periprozedurale Sicherheit des Wingspan bei der Behandlung symptomatischer ICAD zu bewerten.22 Insgesamt erfüllten 152 Patienten die Anforderungen der Food and Drug Administration auf dem Etikett, bei denen ein periprozeduraler Schlaganfall, eine intrakranielle Blutung oder eine Sterberate niedriger als erwartet (2, 6%) waren als die für die Zwischenanalyse festgelegte periprozedurale Ereignisrate von 4%. Die neuen Daten verstärken die Verwendung des Spannweitenstents bei einer begrenzten Untergruppe symptomatischer ICAD-Patienten, die eine aggressive medizinische Behandlung nicht bestehen. Darüber hinaus wurde die Angioplastie als potenziell sicherere Alternative zur Angioplastie plus Stenting vorgeschlagen, dies bedarf jedoch weiterer Untersuchungen.Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Patienten mit symptomatischer ICAD mit Anzeichen einer beeinträchtigten distalen Perfusion oder Durchblutung ein höheres Risiko für ein Rezidiv mit medizinischer Behandlung haben. So zeigte beispielsweise die VERITAS-Studie (Vertebrobasilar Flow Evaluation and Risk of Transitoric Ichaemic Attack and Stroke), dass bei Patienten mit symptomatischer vertebrobasilärer Erkrankung ein gestörter distaler Fluss ein starker Prädiktor für wiederkehrende Ereignisse ist (HR, 11,55 ; P= 0,008).23 Eine zweite Studie zeigte, dass bei Patienten mit symptomatischer ICAD, die die intrakranielle A. carotis interna oder das proximale Segment der mittleren Hirnarterie (MCA) betrafen, das rezidivierende Schlaganfallrisiko höher war bei Patienten mit einer Zeit bis zum Maximum >6-Sekunden-Perfusionsverzögerung von ≥15 ml (versus keine)24 oder einem Infarktmuster in der Grenzzone (versus Nichtgrenzzone).25 Zusätzliche Studien sind erforderlich, um die optimalen Schwellenwerte für eine beeinträchtigte distale Perfusion oder Strömung zu definieren, um Patienten zu identifizieren, für die Stenting ein überzeugendes Risiko-Nutzen-Profil in dieser Hochrisikopopulation darstellt.

Chirurgische Optionen

Die Bypass-Operation wurde bei Patienten mit symptomatischer Atherosklerose der A. carotis interna oder MCA untersucht. Die EC / IC-Bypass-Studie (Internationale kooperative Studie zur extrakraniellen / intrakraniellen arteriellen Anastomose) randomisierte 1377 Patienten mit symptomatischer A. carotis interna versus MCA-Stenose zu einer medizinischen Behandlung versus einer medizinischen Behandlung plus einem Bypass-Verfahren, das die A. temporalis superficialis und die MCA verband. In dieser Studie gab es keinen Vorteil des Bypasses gegenüber der medizinischen Behandlung, insbesondere bei Patienten mit schwerer MCA-Stenose (n = 109 Patienten), bei denen das Schlaganfallrezidivrisiko bei Patienten, die eine Bypass-Operation erhielten, höher war (44% gegenüber 23, 7%; P = 0, 04).26

Eine weitere chirurgische Option ist die Enzephaloduroarteriosynangiose, die bei Patienten mit Moyamoya-Krankheit umfassend untersucht wurde. Vorläufige Daten aus der ERSIAS-Studie (Enzephaloduroarteriosynangiose-Revaskularisation bei Patienten mit symptomatischer intrakranieller arterieller Stenose) zeigten, dass die Enzephaloduroarteriosynangiose bei 52 Patienten mit schwerer symptomatischer A. carotis interna oder MCA-Stenose und eingeschränkter distaler Perfusion relativ sicher war mit einer Sterberate von 9, 6% nach 30 Tagen oder einem wiederkehrenden ischämischen Schlaganfall im selben Gebiet nach 1 Jahr (NCT01819597). Daher können Patienten mit symptomatischer ICAD und Anzeichen einer beeinträchtigten distalen Perfusion oder Strömung sein Kandidaten für die Aufnahme in Studien zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit chirurgischer Revaskularisationsverfahren wie Enzephaloduroarteriosynangiose.

Schlussfolgerungen

Behandlungen für Patienten mit ICAD haben sich weiterentwickelt, aber es bleibt eine häufige Ursache für Schlaganfall in der Welt und mit einem relativ hohen Risiko für ein erneutes Auftreten verbunden Schlaganfall. Die medizinische Therapie bleibt der Standard der Versorgung für Patienten mit ICAD, und dies schließt eine antithrombotische Therapie, eine aggressive Risikofaktorkontrolle und Änderungen des Lebensstils ein. Zukünftige Studien sind erforderlich, um neuartige Behandlungen zu untersuchen, die darauf abzielen, die medizinische Therapie zu optimieren, Entzündungen zu bekämpfen und diejenigen zu identifizieren, die von Revaskularisierungsverfahren profitieren können. Diese Studien sollten den zugrunde liegenden Schlaganfallmechanismus berücksichtigen und Patienten aus Nordamerika, Asien und Europa einbeziehen, um die Verallgemeinerbarkeit ihrer Ergebnisse zu maximieren.

Fußnoten