Ratte

Bei der Ratte ist die glomeruläre Sklerose mit Abstand die wichtigste glomeruläre Erkrankung und die spontane Entwicklung einer offenen Glomerulonephritis eine seltene spontane Läsion. Normale Ratten können jedoch in einem frühen Alter asymptomatische mesangiale Ablagerungen von Immunglobulinen entwickeln, ohne dass ein Komplement das Konzept unterstützt, dass sie normale Filtrationsreste zirkulierender Makromoleküle darstellen.120 Die Ratte wird jedoch seit vielen Jahren ausgiebig als Tiermodell für immunvermittelte Glomerulonephritis sowohl von Immunkomplex- als auch von antiglomerulären Basalmembranformen verwendet. Aus diesen Modellen wurden Konzepte über Immunmechanismen abgeleitet, die an der menschlichen Glomerulonephritis beteiligt sind.121

Die klassische Form der Immunkomplexkrankheit ist die Serumkrankheit. Dies entwickelt sich bei Ratten nach Injektion einer einzelnen großen Menge Fremdprotein (akute Serumkrankheit) oder wiederholten Injektionen von Fremdprotein oder Serum (chronische Serumkrankheit). Glomerulonephritis kann auch bei der Ratte durch vorherige subkutane Verabreichung von Rinderserumalbumin in unvollständigem Freund-Adjuvans und anschließender wiederholter Injektion des Antigens hervorgerufen werden.122 (Viele dieser Rattenmodelle der Glomerulonephritis verwenden Adjuvans, insbesondere Freunds vollständiges oder unvollständiges Adjuvans. Freund’s complete adjuvant besteht aus einem Mineralöl, einem Emulgator und Mycobacterium tuberculosis oder Mycobacterium butyricum. Freunds unvollständiges Adjuvans lässt Mykobakterien aus. Wenn diese Substanzen allein in Ratten injiziert werden, kann eine Glomerulonephritis auftreten, die durch Proliferation von Endothel- und Mesangialzellen und Infiltration durch Neutrophile gekennzeichnet ist.123.132) Frühe Veränderungen sind durch leichte mesangiale Hyperzellularität und mesangiale Ablagerungen von IgG, C3 und Rinderserumalbumin oder einem anderen injizierten Antigen gekennzeichnet. Nach dem Einsetzen der Proteinurie kommt es zu einer diffusen Proliferation von Kapillarzellen, einer Akkumulation von polymorphkernigen Leukozyten, einer fokalen Verdickung der glomerulären Kapillarwände und einer segmentalen Fibrinoidnekrose. Die Elektronenmikroskopie zeigt subepitheliale, subendotheliale und gelegentlich intramembranöse und mesangiale elektronendichte Ablagerungen und den Verlust epithelialer Fußprozesse.

Eine andere Form der Immunkomplexerkrankung ist durch glomeruläre Ablagerungen gekennzeichnet, die Komplexe enthalten, die aus Autoantikörpern und autologen Antigenen bestehen (autologe Immunkomplexkrankheit oder Heymann-Nephritis). Dies wurde ursprünglich durch intraperitoneale Injektion von Ratten mit homologen Nierenhomogenaten in Freunds Adjuvans hergestellt, kann jedoch durch winzige Mengen einer renalen tubulären Antigenpräparation in Freunds Adjuvans induziert werden.123,124 Diese Form der Glomerulonephritis stellt das Hauptmodell für die menschliche membranöse Glomerulonephritis dar.121

Es scheint, dass die injizierten Präparationsnierenhomogenate die Produktion von Autoantikörpern gegen ein 300 kDa Brush Border Glycolipoprotein (RTEa5, gp330, Megalin) stimulieren, das auf der Oberfläche proximaler Tubuli exprimiert wird. Es wird angenommen, dass dieser Antikörper antigene Ziele auf Podozyten reagiert und bindet, die in situ Immunkomplexe bilden und glomeruläre Schäden hervorrufen.121,125,126 Dieses Zielantigen in der Ratte fehlt beim Menschen, aber es wurde kürzlich gezeigt, dass der Phospholipid-A2-Rezeptor vom M-Typ in einem signifikanten Anteil der Fälle ein vergleichbares Antigen sein kann.127,128 Die Entwicklung der Heymann-Nephritis wird durch den Immunisierungsplan, die Art des Adjuvans und den Stamm der Ratte beeinflusst. Lewis-Ratten sind empfindlicher, Fischer-Ratten weniger und Sprague-Dawley viel widerstandsfähiger.129 Histologisch ist die Heymann-Nephritis durch eine Verdickung der glomerulären Kapillarschleifen gekennzeichnet. Spikes sind auf der epithelialen Seite der Basalmembran in Silbermethenamin-gefärbten Abschnitten zu sehen und körnige und elektronendichte Ablagerungen von IgG sind ebenfalls vorhanden.130

Eine weitere Art von immunvermittelter mesangioproliferativer Glomerulonephritis kann bei Lewis-Ratten durch Injektion von Thy-1-Antikörpern induziert werden. Dieser Antikörper bindet an Thy-1-Antigen auf Mesangialzellen, was zu einer komplementvermittelten Mesangiolyse führt, gefolgt von mesangialer Hyperzellularität. Es führt zur Bildung von glomerulären Mikroaneurysmen, Proteinurie und Hämaturie. Es gibt einen glomerulären Zustrom von polymorphkernigen Zellen und Makrophagen, die in diesem Modell eine ausgeprägte Rolle im Entzündungsprozess spielen.131

Die Verabreichung von Quecksilberchlorid an einige Rattenstämme kann auch eine Immunkomplexform der Glomerulonephritis induzieren, obwohl ihre pathologischen und immunologischen Merkmale zwischen den Stämmen variieren. In der Ratte ist die Pathogenese ungewiss, obwohl Quecksilber eine hohe Affinität zur Niere aufweist und kovalente Bindungen mit Schwefelgruppen eingehen kann und nachweislich eine T-lymphozytenabhängige polyklonale Aktivierung von B-Lymphozyten in Braun-Norwegen-Ratten hervorruft.133

Die antiglomeruläre Basalmembran-Antikörperkrankheit oder Masugi-Nephritis wird durch intravenöse Injektion heterologer Antikörper gegen die glomeruläre Basalmembran erzeugt. Dies wird normalerweise bei Ratten oder Kaninchen durchgeführt. Dies wird verwendet, um die Goodpasture-Krankheit zu modellieren, eine Autoimmunerkrankung, die durch eine antiglomeruläre Basalmembran vermittelt wird und durch eine halbmondförmige Glomerulonephritis mit linearer Immunfluoreszenzfärbung für IgG auf der glomerulären Basalmembran gekennzeichnet ist. Es stellt sich typischerweise als akutes Nierenversagen dar, oft begleitet von lebensbedrohlichen Lungenblutungen. Es wurde kürzlich gezeigt, dass der Antikörper auf exponierte Epitope als Ergebnis von Konformationsänderungen des α3α4α5-heterotrimeren Teils der nichtkollagenen (NC1) Domäne von Typ-IV-Kollagen in der Basalmembran abzielt.134-136 Auslösende Ursachen sind unbekannt, obwohl die Exposition gegenüber Kohlenwasserstoffen und Zigarettenrauch postulierte prädisponierende Faktoren beim Menschen sind.

Die Entwicklung dieses Zustands bei Ratten kann in zwei Phasen unterteilt werden. Die erste beginnt kurz nach der Injektion des Antikörpers und führt zu seiner Fixierung an der glomerulären Basalmembran (heterologe Phase). Der zweite Teil beginnt einige Tage später, wenn sich Wirtsantikörper mit dem heterologen γ-Globulin in der Basalmembran verbinden (autologe Phase). Beide Arten von Immunglobulin können als kontinuierliches lineares Muster nachgewiesen werden, das für eine Basalmembranerkrankung charakteristisch ist. Dieses Muster steht im Gegensatz zu den typischen granulären Ablagerungen von Immunkomplexerkrankungen. Mikroskopisch sind glomeruläre Veränderungen von der Art und Quelle des Antigens sowie der Testspezies und dem Tierstamm abhängig. Frühe Veränderungen sind gekennzeichnet durch Akkumulation von mononukleären Zellen in glomerulären Kapillaren, Schwellung und fokale Ablösung von Endothelzellen gefolgt von neutrophiler Infiltration. Kapseladhäsionen und Halbmonde, die proliferierende Epithelzellen mit Makrophagen umfassen, bilden sich, obwohl die Antikörperdosis bei der Entwicklung von Halbmonden kritisch sein kann.137 Es wurde gezeigt, dass die Immunisierung mit der nicht-kollagenen (NC1) Domäne der a3-Kette von Typ-IV-Kollagen zur Bildung von halbmondförmiger Glomerulonephritis und Lungenblutung führt.138