Zur Behandlung von Wechseljahrsbeschwerden sollte eine HRT nur bei Symptomen eingeleitet werden, die die Lebensqualität beeinträchtigen. In allen Fällen sollte mindestens jährlich eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen und die HRT nur so lange fortgesetzt werden, wie der Nutzen das Risiko überwiegt.

Die Evidenz bezüglich der mit HRT verbundenen Risiken bei der Behandlung der vorzeitigen Menopause ist begrenzt. Aufgrund des geringen absoluten Risikos bei jüngeren Frauen kann das Nutzen-Risiko-Verhältnis für diese Frauen jedoch günstiger sein als bei älteren Frauen.

Ärztliche Untersuchung/ Nachsorge

Vor Beginn oder Wiederaufnahme der HRT sollte eine vollständige persönliche und familiäre Krankengeschichte erstellt werden. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Becken- und Brustuntersuchung) sollte sich daran und an den Kontraindikationen und Warnhinweisen für die Anwendung orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, deren Häufigkeit und Art an die einzelne Frau angepasst ist. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, welche Veränderungen in ihren Brüsten ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal gemeldet werden sollten (siehe ‚Brustkrebs‘ unten). Untersuchungen, einschließlich Mammographie, sollten gemäß den derzeit anerkannten Screening-Praktiken durchgeführt werden, die an die klinischen Bedürfnisse des Einzelnen angepasst sind.

Bedingungen, die einer Überwachung bedürfen

Wenn eine der folgenden Bedingungen vorliegt, zuvor aufgetreten ist und/ oder sich während der Schwangerschaft oder einer früheren Hormonbehandlung verschlimmert hat, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass diese Zustände während der Behandlung mit Evorel erneut auftreten oder sich verschlimmern können, insbesondere:

Leiomyom (Uterusmyome) oder Endometriose

thromboembolische Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Risikofaktoren für sie (siehe unten)

– Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren, z. B. Vererbung 1. Grades bei Brustkrebs

– Bluthochdruck

– Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)

– Diabetes mellitus mit oder ohne Gefäßbeteiligung

– Cholelithiasis

– Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

– Systemischer Lupus erythematodes.

– Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

– Epilepsie

– Asthma

– Otosklerose

– Hereditäres Angioödem

– Mastopathie

Bedingungen, die während einer Östrogentherapie überwacht werden müssen:

• Östrogene können Flüssigkeitsretention verursachen. Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sollten sorgfältig beobachtet werden

• Störungen oder leichte Beeinträchtigung der Leberfunktion

• Cholestatischer Ikterus in der Anamnese

• Vorbestehende Hypertriglyceridämie. In seltenen Fällen wurde unter Östrogentherapie über einen starken Anstieg der Plasmatriglyceride berichtet, der zu einer Pankreatitis führte.

Gründe für den sofortigen Abbruch der Therapie:

Die Therapie sollte abgebrochen werden, falls eine Kontraindikation festgestellt wird und in den folgenden Situationen:

• Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion

• Signifikanter Anstieg des Blutdrucks

• Neuer Beginn von Kopfschmerzen vom Migränetyp

• Schwangerschaft.

Endometriumhyperplasie

Bei Frauen mit intakter Gebärmutter ist das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines Endometriumkarzinoms erhöht, wenn Östrogene über einen längeren Zeitraum allein verabreicht werden. Der berichtete Anstieg des Endometriumkarzinomrisikos bei Anwenderinnen, die nur Östrogen erhielten, variiert je nach Behandlungsdauer und Östrogendosis zwischen dem 2- und 12-fachen im Vergleich zu Nichtanwenderinnen (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Östrogen-only-Therapie

von 1 bis 5 Jahren bei Frauen mit einer Gebärmutter wurde geschätzt, um das Risiko von Endometriumkarzinom 3-fach zu erhöhen (von einem Baseline-Lebenszeitrisiko von etwa 3% für eine Frau im Alter von 50 Jahren), mit Effekten, die für mehrere Jahre nach Östrogen gestoppt wird. Die Zugabe eines Gestagens für 12 bis 14 Tage pro Zyklus oder eine kontinuierliche kombinierte Östrogen / Gestagen-Therapie bei nicht hysterektomierten Frauen verringert dieses Risiko erheblich.Obwohl die Gestagenbehandlung für mindestens 10 Tage pro Zyklus das Risiko einer Endometriumhyperplasie reduziert, die eine Vorstufe zu Endometriumkarzinom sein kann, werden 12-14 Tage pro Zyklus empfohlen, um den Endometriumschutz zu maximieren. Eine solche sequentielle Östrogen- / Östrogen-Gestagen-Therapie führt bei der Mehrzahl der Frauen zu zyklischen Blutungen.

Für Evorel 75 und 100 wurde die endometriale Sicherheit von zugesetzten Gestagenen nicht untersucht.

In den ersten Monaten der Behandlung können Durchbruchblutungen und Schmierblutungen auftreten. Wenn nach einiger Zeit der Therapie Durchbruchblutungen oder -flecken auftreten oder nach Absetzen der Behandlung anhalten, sollte der Grund untersucht werden, einschließlich einer Endometriumbiopsie, um eine Malignität des Endometriums auszuschließen.

Eine unbehandelte Östrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation der verbleibenden Endometrioseherde führen. Daher sollte bei Frauen, die sich aufgrund einer Endometriose einer Hysterektomie unterzogen haben, die Zugabe eines Gestagens zur Östrogenersatztherapie in Betracht gezogen werden, wenn bekannt ist, dass sie eine verbleibende Endometriose haben.

Brustkrebs

Die allgemeine Evidenz zeigt ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte Östrogen-Gestagen- oder Nur-Östrogen-HRT einnehmen, das von der Dauer der HRT abhängt.

Kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie:

Die randomisierte, placebokontrollierte Studie the Women’s Health Initiative study (WHI) und eine Meta-Analyse prospektiver epidemiologischer Studien weisen übereinstimmend auf ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen hin, die eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie zur HRT einnehmen, das sich nach etwa 3 (1-4) Jahren zeigt (siehe Abschnitt 4.8).

Östrogen-only-Therapie:

Die WHI-Studie ergab keinen Anstieg des Brustkrebsrisikos bei hysterektomierten Frauen, die eine Östrogen-only-HRT erhielten. Beobachtungsstudien haben meist einen geringen Anstieg des Brustkrebsrisikos berichtet, der niedriger ist als bei Anwenderinnen von Östrogen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse einer großen Metaanalyse zeigten, dass nach Beendigung der Behandlung das überschüssige Risiko mit der Zeit abnimmt und die Zeit, die benötigt wird, um zum Ausgangswert zurückzukehren, von der Dauer der vorherigen HRT-Anwendung abhängt. Wenn HRT für mehr als 5 Jahre genommen wurde, kann das Risiko für 10 Jahre oder mehr bestehen bleiben.

HRT, insbesondere Östrogen-Gestagen-Kombinationstherapie, erhöht die Dichte von Mammographiebildern, die die radiologische Erkennung von Brustkrebs beeinträchtigen können.

Eierstockkrebs

Eierstockkrebs ist viel seltener als Brustkrebs. Epidemiologische Erkenntnisse aus einer großen Metaanalyse deuten auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen hin, die nur Östrogen oder eine kombinierte Östrogen-Gestagen-HRT einnehmen, das sich innerhalb von 5 Jahren nach der Anwendung bemerkbar macht und mit der Zeit nach dem Absetzen abnimmt. Einige andere Studien, einschließlich der WHI-Studie, legen nahe, dass die Anwendung kombinierter HRTs mit einem ähnlichen oder geringfügig geringeren Risiko verbunden sein kann (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie

HRT ist mit einem höheren relativen Risiko für die Entwicklung einer venösen Thromboembolie (VTE), dh einer tiefen Venenthrombose oder einer Lungenembolie, verbunden. Eine randomisierte kontrollierte Studie und epidemiologische Studien ergaben ein zwei- bis dreifach höheres Risiko für Anwender im Vergleich zu Nichtanwendern. Für Nichtbenutzer wird geschätzt, dass die Anzahl der Fälle von VTE, die über einen Zeitraum von 5 Jahren auftreten, etwa 3 pro 1000 Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren und 8 pro 1000 Frauen im Alter von 60 bis 69 Jahren beträgt. Es wird geschätzt, dass bei gesunden Frauen, die 5 Jahre lang eine kombinierte orale HRT anwenden, die Anzahl der zusätzlichen Fälle von VTE über einen Zeitraum von 5 Jahren zwischen 2 und 6 (beste Schätzung = 4) pro 1000 Frauen im Alter von 50-59 Jahren und zwischen 5 und 15 (beste Schätzung = 9) pro 1000 Frauen im Alter von 60-69 Jahren liegt. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist im ersten Jahr der HRT wahrscheinlicher als später.

Zu den allgemein anerkannten Risikofaktoren für VTE gehören eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte, die Verwendung von Östrogenen, das höhere Alter, schwere Adipositas (BMI > 30 kg/m2), Schwangerschaft / postpartale Periode, Krebs und systemischer Lupus erythematodes (SLE). Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Krampfadern bei VTE.

Patienten mit einer Vorgeschichte von VTE oder bekannten thrombophilen Zuständen haben ein erhöhtes Risiko für VTE. HRT kann dieses Risiko erhöhen. Persönliche oder starke Familienanamnese von Thromboembolien oder rezidivierenden Spontanaborten sollte untersucht werden, um eine thrombophile Prädisposition auszuschließen. Bis eine gründliche Bewertung der thrombophilen Faktoren vorgenommen oder eine Antikoagulanzientherapie eingeleitet wurde, sollte die Anwendung von HRT bei solchen Patienten als kontraindiziert angesehen werden. Frauen, die bereits mit Antikoagulanzien behandelt werden, müssen das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Anwendung von HRT sorgfältig abwägen.

Das Risiko einer VTE kann bei längerer Immobilisierung, schwerem Trauma oder größerer Operation vorübergehend erhöht sein. Wie bei allen postoperativen Patienten sollten prophylaktische Maßnahmen zur Vorbeugung von VTE nach der Operation gewissenhaft beachtet werden. Wenn nach einer elektiven Operation, insbesondere einer Bauchoperation oder einer orthopädischen Operation an den unteren Extremitäten, eine längere Ruhigstellung erfolgen kann, sollte erwogen werden, die HRT nach Möglichkeit 4 bis 6 Wochen früher vorübergehend abzubrechen. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.

Wenn sich VTE nach Beginn der Therapie entwickelt, sollte das Medikament abgesetzt werden. Patienten sollten angewiesen werden, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sie ein potenzielles thromboembolisches Symptom bemerken (z. B. schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzliche Schmerzen in der Brust, Dyspnoe).

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien zum Schutz vor Myokardinfarkt bei Frauen mit oder ohne bestehende KHK, die eine kombinierte Östrogen-Gestagen- oder Östrogen-HRT erhielten.

Nur Östrogen: Randomisierte kontrollierte Daten ergaben kein erhöhtes Risiko für CAD bei hysterektomierten Frauen, die eine Nur-Östrogen-Therapie erhielten.

Kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie: Das relative Risiko für CAD während der Anwendung der kombinierten Östrogen-Gestagen-HRT ist leicht erhöht. Das absolute CAD-Risiko ist stark vom Alter abhängig. Die Anzahl der zusätzlichen Fälle von CAD aufgrund der Anwendung von Östrogen-Gestagen ist bei gesunden Frauen kurz vor der Menopause sehr gering, wird jedoch mit zunehmendem Alter ansteigen

Schlaganfall

Eine große randomisierte klinische Studie (WHI-Studie) ergab als sekundäres Ergebnis ein erhöhtes Risiko für einen ischämischen Schlaganfall bei gesunden Frauen während der Behandlung mit kontinuierlichen kombinierten konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA). Für Frauen, die keine HRT anwenden, wird geschätzt, dass die Anzahl der Schlaganfälle, die über einen Zeitraum von 5 Jahren auftreten, etwa 3 pro 1000 Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren und 11 pro 1000 Frauen im Alter von 60 bis 69 Jahren beträgt. Es wird geschätzt, dass bei Frauen, die 5 Jahre lang konjugierte Östrogene und MPA anwenden, die Anzahl der zusätzlichen Fälle zwischen 0 und 3 (beste Schätzung = 1) pro 1000 Benutzer im Alter von 50-59 Jahren und zwischen 1 und 9 (beste Schätzung = 4) pro 1000 Benutzer im Alter von 60-69 Jahren liegt. Es ist nicht bekannt, ob sich das erhöhte Risiko auch auf andere HRT-Produkte erstreckt.

Eine kombinierte Östrogen-Gestagen- und eine reine Östrogen-Therapie sind mit einem bis zu 1,5-fachen Anstieg des Risikos für einen ischämischen Schlaganfall verbunden. Das relative Risiko ändert sich nicht mit dem Alter oder der Zeit seit der Menopause oder der Dauer der Anwendung. Da das Ausgangsrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark altersabhängig ist, steigt das Gesamtrisiko für einen Schlaganfall bei Frauen, die eine HRT anwenden, mit zunehmendem Alter.

Andere Bedingungen

Östrogene erhöhen das Schilddrüsenbindungsglobulin (TBG), was zu einem erhöhten zirkulierenden Gesamtschilddrüsenhormon führt, gemessen durch proteingebundenes Jod (PBI), T4-Spiegel (durch Säule oder durch Radioimmunoassay) oder T3-Spiegel (durch Radioimmunoassay). Die T3-Harzaufnahme ist verringert, was das erhöhte TBG widerspiegelt. Die Konzentrationen von freiem T4 und freiem T3 bleiben unverändert. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, d. H. Corticoid-bindendes Globulin (CBG), Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), was zu erhöhten zirkulierenden Kortikosteroiden bzw. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen sind unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, Alpha-I- Antitrypsin, Ceruloplasmin).

Chloasma kann gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Vorgeschichte. Frauen mit einer Neigung zu Chloasma sollten die Exposition gegenüber Sonne oder ultravioletter Strahlung während der HRT minimieren.

Demenz

Die Anwendung von HRT verbessert die kognitiven Funktionen nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr mit einer kontinuierlichen kombinierten oder Östrogen-HRT beginnen.

Evorel darf nicht zur Empfängnisverhütung angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, nicht hormonelle Verhütungsmethoden anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.