Zusammenfassung

Die Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) ist ein seltenes, aber potenziell lebensbedrohliches Syndrom, das durch Hautausschlag, Fieber, Lymphknotenvergrößerung und Beteiligung innerer Organe gekennzeichnet ist. Es wird am häufigsten durch aromatische Antikonvulsiva und Antibiotika induziert. Nichtaromatische Antikonvulsiva werden selten als Ursachen des DRESS-Syndroms angetroffen. In dem vorliegenden Bericht sollten drei diskrete Fälle mit DRESS-Syndrom, die sich aufgrund von drei Antiepileptika, einschließlich Valproinsäure (nicht aromatisch), Carbamazepin (aromatisch) und Lamotrigin (aromatisch), entwickelten, und deren Behandlungsmodalitäten im Lichte der Literatur diskutiert werden. Nach unserem besten Wissen sind unsere Fälle die ersten Kinder, die in der Literatur mit Pulse Methylprednisolon behandelt wurden.

1. Einleitung

Das DRESS-Syndrom spiegelt eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion wider, insbesondere auf Antiepileptika. Klinische Merkmale sind Hauteruption, Fieber, multiple periphere Lymphadenopathien und potenziell lebensbedrohliche Schäden an einem oder mehreren Organen wie Hepatitis, Nephritis oder Myokarditis. Hautausschlag, der auf das DRESS-Syndrom hindeutet, umfasst makulopapulären Hautausschlag oder generalisierten erythematösen Hautausschlag, der normalerweise mit Gesichtsödemen einhergeht . Die Reversion systemischer Manifestationen ist sehr langsam und liegt zwischen 1 und 6 Monaten .

Die Leber ist das am häufigsten betroffene innere Organ . Andere systemische Beteiligungen wie interstitielle Nephritis, Enzephalitis, aseptische Meningitis, Myokarditis, interstitielle Pneumonitis oder Vaskulitis können ebenfalls beobachtet werden. Die Pathogenese von DRESS bleibt unklar. Verschiedene Mechanismen, wie Entgiftungsdefekte, die reaktive Metabolitenbildung und nachfolgende immunologische Reaktionen verursachen, langsame Acetylierung und Reaktivierung humaner Herpesviren, waren an ihrer Entwicklung beteiligt . Das DRESS-Syndrom wird am häufigsten durch aromatische Antikonvulsiva und Antibiotika hervorgerufen. Nichtaromatische Antikonvulsiva werden selten als Ursachen des DRESS-Syndroms angetroffen .

In diesem Bericht sollten drei diskrete Fälle mit DRESS-Syndrom, die sich aufgrund von drei Antiepileptika, einschließlich Valproinsäure ((VPA), nicht aromatisch), Carbamazepin (CBZ, aromatisch) und Lamotrigin ((LMT), aromatisch), entwickelten, und ihre Behandlungsmodalitäten im Lichte der Literatur diskutiert werden. Nach unserem besten Wissen sind unsere Fälle die ersten Kinder, die in der Literatur mit Pulse Methylprednisolon behandelt wurden.

2. Fallpräsentationen

2.1. Fall 1

Ein 12-jähriger Junge wurde mit den Beschwerden hochgradiges Fieber, Schwäche und generalisierter erythematöser Ausbruch in die Notaufnahme eingeliefert. Epilepsie war in der Geschichte vorhanden. Die VPA-Behandlung war drei Wochen vor der Aufnahme begonnen worden. Es wurde keine Vorgeschichte von Tier- / Insektenstichen festgestellt.

Bei der Untersuchung war er wach und aufmerksam und zeigte keine akute Belastung. Vitalfunktionen waren Temperatur, 39 ° C, Pulsfrequenz, 88 Schläge pro Minute, Atmung, 18 Atemzüge / min und Blutdruck, 110/75 mmHg. Die Haut zeigte einen generalisierten makulopapulären Ausschlag, der teilweise mit Plaques an Körper, Gesicht und Rücken zusammenfiel (Abbildungen 1 und 2). Darüber hinaus hatte er Gesichtsödeme und Hepatomegalie ohne Stigmata einer chronischen Lebererkrankung. Die körperliche Untersuchung ergab keine Lymphadenopathie.

Abbildung 1

Generalisierter makulopapulöser Ausschlag, teilweise konfluent zu Plaques im Gesicht.

Abbildung 2

Generalisierter makulopapulöser Ausschlag am Rücken.

Laborbefunde zeigten Hämoglobin (12,2 g / dl) und Leukozyten (/ mm3) mit einem Differential von 20% Neutrophilen, 64% Lymphozyten (7% bestanden aus atypischen Lymphozyten mit basophilem Zytoplasma einschließlich Vakuolen und größer als normal) und 16% Eosinophilen. Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, alkalische Phosphatase und Gamma-Glutamyltransferase waren bei 216, 235, 405 bzw. 481 IE / l erhöht. C-reaktives Protein war bei 30,2 mg/dl erhöht (Normalbereich < 5 mg/l). Die Erythrozytensedimentationsrate betrug 50 mm/h (Normalbereich < 20 mm/h). Serumamylase, Harnstoff und Elektrolyte waren normal. Blut- und Rachenkulturen waren negativ. Virologische Untersuchungen auf Hepatitis A, B und C, das Epstein-Barr-Virus, das Parvovirus B-19, das humane Herpesvirus Typ 6 und das Cytomegalovirus waren negativ. Antistreptolysin O, anti-doppelsträngige DNA und ANA-Profile waren negativ. Der Lactatdehydrogenase-Spiegel wurde auf 936 U / l erhöht (Normalbereich 120-330 U / L). Der VPA-Spiegel betrug 97,5 µg / ml (Normalbereich 50-100 µg / ml). Die Sonographie ergab eine Hepatosplenomegalie.

Bei dem Patienten wurde aufgrund klinischer und Laborbefunde ein wahrscheinlicher Fall eines DRESS-Syndroms diagnostiziert (Tabelle 1). Das vorherige Medikament, VPA, wurde abrupt abgesetzt und durch Levetiracetam ersetzt. Eine Antihistamintherapie wurde eingeleitet, um verabreicht zu werden. In den folgenden Tagen zeigten Labortests eine weitere Erhöhung der Leberenzyme. Intravenöses Immunglobulin wurde 4 Tage lang in einer Dosis von 400 mg / kg / Tag verabreicht. Aufgrund der Nichtansprechbarkeit wurde Pulse Methylprednisolon 3 Tage lang in einer Dosis von 30 mg / kg (max 1 g / Tag) verabreicht, und es wurde ein gutes Ansprechen auf die Behandlung beobachtet. Fieber und Hautausschlag verschwanden mit der Auflösung des Gesichtsödems in einer Woche. Die Leukozytenzahl stieg von / mm3 auf / mm3. Er wurde in gutem Zustand mit oraler Prednisolonbehandlung in einer Dosis von 1 mg / kg / Tag aus dem Krankenhaus entlassen. Nach zwei Wochen waren alle Symptome vollständig abgeklungen, Labortests waren normal und orales Prednisolon wurde abgesetzt.

2.2. Fall 2

Ein 9-jähriges Mädchen wurde mit der Beschwerde über Fieber und weit verbreiteten Hautausschlag in die Klinik eingeliefert. Die Anamnese ergab, dass das Mädchen fünf Jahre lang VPA zur Behandlung von Epilepsie eingenommen hatte und CBZ einen Monat vor der Aufnahme hinzugefügt worden war. Mit den Beschwerden von hohem Fieber und Hautausschlag 25 Tage nach Beginn der CBZ-Behandlung war das Mädchen wegen der Diagnose Scharlach von ihrem Hausarzt behandelt worden. Aufgrund der anhaltenden Beschwerden wurde sie in unser Krankenhaus überwiesen. Bei der Untersuchung waren die körperlichen Befunde wie folgt: Temperatur, 39 ° C, Pulsfrequenz, 88 Schläge pro Minute, Atmung, 24 Atemzüge / min und Blutdruck, 105/70 mmHg. Hautausschlag neigte dazu, konfluent zu sein und war am Körper weit verbreitet. Bilaterale zervikale und suboccipitale vergrößerte Lymphknoten und Hepatomegalie wurden bestimmt.

Laborbefunde zeigten Hämoglobin (11,2 g / dl) und Leukozytenzahlen (/ mm3) mit einem Differential von 59% Lymphozyten (9% bestanden aus atypischen Lymphozyten), 24% Neutrophilen und 15% Monozyten. Die Anzahl der Eosinophilen betrug / mm3. Der Lymphozytenspiegel (/ mm3) lag über den Laborgrenzen (0,9–3,2 × 103 / mm3). Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, alkalische Phosphatase und Gamma-Glutamyltransferase waren bei 323, 216, 280 bzw. 454 IE / l erhöht. Das C-reaktive Protein betrug 3,19 mg/dl (Normalbereich < 5 mg/l). Die Erythrozytensedimentationsrate betrug 9 mm / h. Blut- und Rachenkulturen waren negativ. Virologische Untersuchungen auf Hepatitis A, B und C, das Epstein-Barr-Virus, das Parvovirus B-19, das humane Herpesvirus Typ 6 und das Cytomegalovirus waren negativ. Antistreptolysin O, antidouble-stranded DNA und ANA Profile waren negativ. Der Lactatdehydrogenase-Spiegel wurde auf 784 U / l erhöht (Normalbereich 120-330 U / L). Die VPA- und CBZ-Spiegel betrugen 77,5 µg / ml bzw. 8 µg / ml. Die Sonographie ergab eine Hepatosplenomegalie.

Bei dem Patienten wurde aufgrund klinischer und Laborbefunde ein eindeutiger Fall des DRESS-Syndroms diagnostiziert. CBZ wurde abrupt abgesetzt, während die VPA-Behandlung fortgesetzt wurde. Pulse Methylprednisolon wurde in einer Dosis von 30 mg / kg (max 1 g / Tag) für 3 Tage gegeben. Fieber und Hautausschlag verschwanden mit Auflösung des Gesichtsödems in 8 Tagen. Bei gleichzeitiger Verbesserung war eine deutliche perorale Desquamation bemerkenswert (Abbildung 3). Der Fall wurde mit oraler Prednisolonbehandlung in einer Dosis von 1 mg / kg / Tag aus dem Krankenhaus entlassen. Nach zwei Wochen waren alle Symptome vollständig abgeklungen, Labortests waren normal und orales Prednisolon wurde abgesetzt.

Abbildung 3

Während des Verbesserungsprozesses Abschuppung im Gesicht.

2.3. Fall 3

Ein 6-jähriger Junge wurde mit Beschwerden über hohes Fieber und generalisierten erythematösen Ausbruch in den Notfall eingeliefert. Zwei Wochen zuvor war mit der LMT-Behandlung des Patienten begonnen worden, bei dem die Diagnose einer mentalen motorischen Retardierung und eines ventrikuloperitonealen Shunts sowie die Anwendung von VPA aufgrund von Epilepsie gestellt wurde. Am Tag 10 der LMT-Behandlung wurde ein makulopapulöser Ausschlag am ganzen Körper, hauptsächlich im Gesicht und an den oberen Extremitäten, beobachtet.Bei der Untersuchung waren die körperlichen Befunde wie folgt: Temperatur, 38,7 ° C, Pulsfrequenz, 108 Schläge pro Minute, Atmung, 34 Atemzüge / min und Blutdruck, 90/60 mmHg. Makulopapulöser Hautausschlag neigte dazu, konfluent zu sein und war am Körper weit verbreitet. Bilateral vergrößerte zervikale Lymphknoten wurden bestimmt.

Laborbefunde zeigten Hämoglobin (12,8 g / dl) und Leukozyten (/ mm3) mit einem Differential von 37% Lymphozyten (6% bestanden aus atypischen Lymphozyten), 56% Neutrophilen und 5% Monozyten. Die Anzahl der Eosinophilen betrug / mm3. Der Thrombozytenspiegel (/ mm3) lag unter den Laborgrenzen (217-497 × 103 / mm3). Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, alkalische Phosphatase und Gamma-Glutamyltransferase betrugen 19, 20, 230 bzw. 18 IE / l. C-reaktives Protein war 9.27 mg/dl (normaler Bereich < 5 mg/l). Die Erythrozytensedimentationsrate betrug 6 mm / h. Der Antistreptolysin-O-Titer war normal. Während der Valproinsäurespiegel 87,5 µg /ml betrug, konnte der Lamotriginspiegel nicht untersucht werden.

Bei dem Patienten wurde aufgrund klinischer und Laborbefunde ein wahrscheinlicher Fall eines DRESS-Syndroms diagnostiziert. Während die LMT abrupt abgesetzt wurde, wurde die VPA-Behandlung fortgesetzt. Aufgrund der fehlenden Beteiligung innerer Organe wurde für den Patienten keine Steroidtherapie in Betracht gezogen. Hydroxyzin und Cetirizin wurden verabreicht. Nach 3-tägigem Krankenhausaufenthalt wurde der Fall zur ambulanten Nachsorge entlassen. Am zehnten Tag Krankenhausbesuch, der Fall wurde gesehen, keine Beschwerden haben, und Laborbefunde waren normal.

3. Diskussion

Das DRESS-Syndrom ist eine ziemlich ausgeprägte schwere Nebenwirkung, die durch Hautausschlag, Fieber, Lymphknotenvergrößerung und Beteiligung einzelner oder mehrerer Organe gekennzeichnet ist. Hautläsionen können von erythematösen Papeln bis zu Plaques, Pusteln und ekzematösen Läsionen reichen . Systemische Beteiligung umfasst Hepatitis, interstitielle Nephritis oder Pneumonitis. In der Literatur wird berichtet, dass Hepatitis häufig ist und in bis zu 90% der Fälle auftritt, da sie mit unseren Fällen übereinstimmt. Eine renale (9%) oder pulmonale Beteiligung (5%) wird seltener beschrieben .

Das DRESS-Syndrom manifestiert sich normalerweise innerhalb von 1-8 Wochen nach der medikamentösen Therapie . In unseren Fällen entwickelten sich Fieber und Hautausschlag 2 bis 3,5 Wochen nach der Exposition gegenüber dem Medikament, und Eruptionen waren durch makulopapulösen Ausschlag im Gesicht, am Rumpf und an allen Extremitäten gekennzeichnet. Wie berichtet, dass Lebertransaminasen in 50% der Fälle in der Literatur erhöht sind , wurden erhöhte Konzentrationen von Lebertransaminasen bei der Aufnahme in unseren Fällen 1 und 2 festgestellt. Darüber hinaus waren in allen Fällen Fieber und Eosinophilie vorhanden.

Das DRESS-Syndrom ahmt viele andere Krankheiten nach. Bei der Differentialdiagnose sollten Septikämie, Autoimmunerkrankungen einschließlich Vaskulitiden, durch Zecken übertragene Krankheiten und andere Krankheiten wie Virushepatitis berücksichtigt werden . Diese Bedingungen können in allen Fällen von Verdacht auf KRANKHEIT entweder durch relevante Geschichte oder Serologie ausgeschlossen werden. Unser Fall 2 wurde auch versucht, als Folge einer Fehldiagnose von Scharlach behandelt zu werden. Das Vorhandensein von Herpesviren, insbesondere Herpesvirus Typ 6, deutet auf eine Diagnose hin und kann ein Cofaktor bei der Pathogenese des DRESS-Syndroms sein . Infektionskrankheiten wurden durch virale und bakterielle Untersuchungen ausgeschlossen, und Bindegewebserkrankungen wurden durch negative antidouble-Stranded DNA- und ANA-Profile ausgeschlossen. Der RegiSCAR-Score, Diagnosekriterien, die vom Europäischen Register für schwere kutane Nebenwirkungen von Arzneimitteln entwickelt wurden, und die Sammlung biologischer Proben zur Unterstützung der Diagnose des Arzneimittelsensitivitätssyndroms, wurde in den Fällen 5, 6 und 4 bestimmt 1, 2, und 3, beziehungsweise .

Die erste Modalität bei der Behandlung des DRESS-Syndroms besteht darin, das verursachende Medikament abzusetzen. Patienten mit DRESS werden, obwohl eine optimale Behandlung umstritten bleibt, normalerweise mit Kortikosteroiden behandelt . In Einzelfällen wird berichtet, dass Behandlungen mit Kortikosteroiden und intravenösem Immunglobulin wirksam sind; Es liegen jedoch keine kontrollierten Studien zu solchen Therapien vor. Die mittlere Erholungszeit beträgt Wochen . Im Gegensatz zu den Regimen einschließlich konventioneller oraler Dosen, die in früheren Studien berichtet wurden, wird die parenterale Pulskortikosteroidtherapie, die in unserer Modalität angewendet wird, als erfolgreicher angesehen, da sowohl der klinische Verlauf schneller günstig ist als auch die Lebertests in kürzerer Zeit wieder normal werden. Die Behandlung mit pulsierendem Methylprednisolon in einer Dosis von 30 mg / kg (max. 1 g / Tag) und oralem Methylprednisolon in einer Dosis von 1 mg / kg wurde in den Fällen 1 und 2 erfolgreich durchgeführt. Als Ergebnis der Behandlung von pulsierendem Methylprednisolon plus oralem Methylprednisolon nahm der Heilungsprozess im Vergleich zu den in der Literatur berichteten kürzere Zeit in Anspruch .

Folglich sollte bei der Beurteilung von Hautausschlag, Fieber, systemischer Beteiligung und Eosinophilie das medizinische Fachpersonal auf das DRESS-Syndrom aufmerksam gemacht werden, und bei der Differentialdiagnose sollte auch Scharlach berücksichtigt werden. Nach unserem besten Wissen sind diese Fälle die ersten, die mit Pulse Methylprednisolon behandelt werden. In solchen Fällen ist eine sofortige Erkennung und Rücknahme des verursachenden Arzneimittels unerlässlich. Die Behandlung mit pulsierendem Methylprednisolon kann bei der Behandlung von Fällen mit DRESS-Syndrom von Vorteil sein, insbesondere bei Beteiligung innerer Organe.