Zusammenfassung

Eisenmangelanämie stellt ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit dar, insbesondere bei Säuglingen, Kleinkindern, schwangeren Frauen und Frauen mit schwerer Menstruation. Die orale Eisensupplementierung ist ein billiges, sicheres und wirksames Mittel zur Erhöhung des Hämoglobinspiegels und zur Wiederherstellung der Eisenspeicher, um Eisenmangel zu verhindern und zu korrigieren. Es sind viele Präparate erhältlich, die in Dosierung, Formulierung (schnelle oder verlängerte Freisetzung) und chemischem Zustand (Eisen- oder Eisenform) stark variieren. Die Debatte über die Vorteile von Eisen- gegenüber Eisenformulierungen ist im Gange. In dieser Literaturübersicht werden die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Eisen- gegenüber Eisen-Eisen-Formulierungen bewertet. Wir konzentrierten uns auf Studien, in denen Eisensulfatpräparate mit Eisen (III)-Polymaltose-Komplexpräparaten verglichen wurden, den beiden vorherrschenden Formen des verwendeten Eisens. Aktuelle Daten zeigen, dass langsam freisetzende Eisensulfatpräparate aufgrund ihrer guten Bioverfügbarkeit, Wirksamkeit und akzeptablen Verträglichkeit, die in mehreren großen klinischen Studien nachgewiesen wurde, unabhängig von der Indikation die etablierte und Standardbehandlung von Eisenmangel bleiben.

1. Einleitung

Eisenmangelanämie (IDA) ist die Erkrankung, bei der eine Anämie aufgrund eines Eisenmangels vorliegt. IDA entwickelt sich, wenn das verfügbare Eisen nicht ausreicht, um die normale Produktion roter Blutkörperchen zu unterstützen, und ist die häufigste Art von Anämie .

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ist Eisenmangel die weltweit häufigste Form von Unterernährung und betrifft weltweit rund 2 Milliarden Menschen, was 25% der Weltbevölkerung entspricht. Eisenmangel ist in Entwicklungsländern weit verbreitet, wo er ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit darstellt, aber auch in westlichen Ländern, insbesondere in Bevölkerungsgruppen wie Säuglingen, Kleinkindern, Frauen mit schwerer Menstruation sowie schwangeren und Wochenbettfrauen . Frauen haben aufgrund des erhöhten Eisenbedarfs ein hohes Risiko, während der Schwangerschaft an IDA zu erkranken . Eisenmangelanämie erhöht unabhängig Morbidität und Mortalität . In Frankreich hat eine große epidemiologische Studie (SUVIMAX-Studie) gezeigt, dass etwa 93% der Frauen eine unzureichende Eisenaufnahme über die Nahrung haben und 23% der Frauen im gebärfähigen Alter einen Eisenmangel haben, von denen 4% anämisch sind.Häufige Ursachen für Eisenmangel sind eine unzureichende Zufuhr von Nahrungseisen, eine unzureichende Eisenverwertung bei chronischen und entzündlichen Erkrankungen, eine gestörte Eisenaufnahme oder ein übermäßiger Eisenverlust. In den allermeisten Fällen führt die Ursache einer Eisenmangelanämie zu einer Anämie, die sowohl vermeidbar als auch reversibel ist, indem die Eisenergänzung erhöht oder der Eisenverlust verringert wird.

Eisen ist essentiell für den Sauerstofftransport und das Zellwachstum und -überleben. Der typische erwachsene menschliche Körper enthält durchschnittlich 3,5 g Eisen (etwa 4 g für Männer und 3 g für Frauen). Der größte Teil des Eisens im Körper wird in Hämoglobin (2,1 g) verwendet. Eine kleine Menge ist der zellulären Proteinsynthese (Myoglobin, Cytochrome) gewidmet oder zirkuliert durch an Transferrin gebundenes Plasma . Die Eisenhomöostase wird über die intestinale Resorption und das Recycling von bereits im Körper vorhandenem Eisen eng reguliert. Dieses Element hat die Besonderheit, dass es nach der Absorption keinen physiologischen Mechanismus für seine Ausscheidung aus dem Körper gibt. Nur 1 mg Eisen geht bei Männern pro Tag verloren und 2 mg bei menstruierenden Frauen (durch Blut- und Schleimhautepithelzellverlust).

Um eine ausreichende Versorgung mit Eisen für die Häm-Synthese aufrechtzuerhalten, werden täglich 20 mg Eisen recycelt, von seneszenten roten Blutkörperchen, die aus dem Kreislauf entfernt werden, zu neuen Zellen im Knochenmark . Eisen aus älteren Zellen wird von Makrophagen zur Abgabe an das Knochenmark auf Transferrin geladen. Die Diät liefert 10-20 mg pro Tag Eisenbedarf, als Häm (hauptsächlich in rotem Fleisch) und Nicht-Häm (weißes Fleisch, Gemüse und Getreide). Gesunde Erwachsene absorbieren ungefähr 10 bis 15% dieses Eisens in ihrer Nahrung, aber die Absorption wird durch die Eisenspeicher des Körpers, die Art des Eisens in der Nahrung (Häm und Nichthem) und andere Ernährungsfaktoren beeinflusst, die die Eisenaufnahme erhöhen oder verringern können. Hämeisen wird vom Körper sehr effizient aufgenommen, während nur 1 bis 7% des Nicht-Hämeisens absorbiert werden . Da nichthämisches Eisen hauptsächlich als Eisen (III) in Lebensmitteln vorkommt, muss es vor der Aufnahme durch intestinale Enterozyten in die eisen- und zweiwertige Form (Fe2 +) reduziert werden . Etwa 1-2 mg / Tag zusätzliche Nahrung werden benötigt, um Verluste in Urin, Schweiß und Stuhl auszugleichen. Das Hormon Hepcidin reguliert die Eisenhomöostase, indem es die Ferroportin-vermittelte Freisetzung von Eisen aus Enterozyten und Makrophagen steuert .

Für die Behandlung von Eisenmangelanämie empfehlen die aktuellen Richtlinien die Dosis von 60 bis 120 mg elementarem Eisen von Eisensulfat pro Tag für eine Mindestdauer von 3 Monaten bei Jugendlichen und Erwachsenen, einschließlich schwangeren Frauen . Da es schwierig ist, den erhöhten Eisenbedarf während der Schwangerschaft mit diätetischen Mitteln zu decken , empfehlen die meisten internationalen Gesundheitsorganisationen und nationalen Behörden eine orale Eisenergänzung während der Schwangerschaft. Die empfohlene Dosis zur Vorbeugung von Eisenmangelanämie während der Schwangerschaft beträgt im Allgemeinen 60 mg elementares Eisen pro Tag während der Schwangerschaft und für die 6 Monate nach der Geburt für schwangere Frauen, die im zweiten Trimester der Schwangerschaft keine Eisensupplementierung begonnen haben . Internationale Organisationen, darunter die WHO und UNICEF, empfehlen eine orale Eisenergänzung für Kleinkinder und Jugendliche in Ländern, in denen die Prävalenz von Anämie in der Bevölkerung über 40% beträgt .

Im Falle einer Eisenmangelanämie ist, sobald die zugrunde liegende Ursache identifiziert und behandelt wurde, eine Eisenersatztherapie erforderlich, um den Hämoglobinspiegel zu korrigieren und die Eisenspeicher wieder aufzufüllen. Aus praktischer Sicht ist der orale Weg die erste Wahl, um Eisenspeicher zu ersetzen, da dies die Verwendung des normalen Absorptionsmechanismus ermöglicht und somit Komplikationen und das Risiko einer Eisenüberladung verhindern kann, wie dies bei intravenöser Eisenverabreichung berichtet wird, zusätzlich zu einer kostengünstigen und wirksamen Behandlung. Viele orale Eisenpräparate sind verfügbar, am häufigsten werden Eisensulfat (FS) und Eisenpräparate mit einem Eisenpolymaltosekomplex (IPC) verwendet. Die meisten dieser Präparate variieren in ihrer Bioverfügbarkeit, Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Kosten. Hier überprüfen wir die in der Literatur verfügbaren Daten in Bezug auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Eisen- und Eisenpräparaten, die derzeit in der klinischen Praxis verwendet werden, und insbesondere FS mit verzögerter Freisetzung im Vergleich zu IPC, die zu den weltweit am häufigsten verschriebenen Eisenformulierungen gehören.

2. Bioverfügbarkeit und therapeutische Wirksamkeit von zweiwertigen und dreiwertigen Eisenpräparaten

Die auf dem Markt erhältlichen eisenhaltigen Präparate variieren stark in Dosierung, Salz und chemischem Zustand des in der Zubereitung enthaltenen Eisens (Eisen- oder Eisenform) sowie der galenischen Form (schnelle und verlängerte Freisetzung). In der klinischen Praxis werden jedoch zweiwertige Eisensalze wie FS, Eisengluconat und Eisenfumarat häufiger verwendet und gegenüber Eisenpräparaten bevorzugt , wie von der WHO empfohlen . FS-Präparate weisen normalerweise eine gute Bioverfügbarkeit auf (zwischen 10 und 15%), während die Bioverfügbarkeit von Eisen-Eisen-Präparaten 3 bis 4 mal geringer ist als die von herkömmlichen FS . Dies liegt an der extrem schlechten Löslichkeit von Eisen (III) in alkalischen Medien und der Tatsache, dass Eisen (III) vor der Absorption in Eisen (III) umgewandelt werden muss (Tabelle 1). Unter Eisenpräparaten bleibt FS aufgrund seiner akzeptablen Verträglichkeit, hohen Wirksamkeit und geringen Kosten die etablierte und Standardbehandlung von Eisenmangel.

Fortschritte in der oralen Zubereitung haben zur Entwicklung von Retardpräparaten mit neuen galenischen Formulierungen geführt, die die gastrointestinale Verträglichkeit verbessern und die Bioverfügbarkeit verbessern können. Unter diesen Verbindungen ist Tardyferon®, eine Eisensulfattablette mit verzögerter Freisetzung, die 80 mg elementares Eisen enthält, die am meisten untersuchte und verschriebene. In diesem Produkt umgibt ein polymerer Komplex Fe2 + -Ionen und bildet eine Matrix, die die Verfügbarkeit von Fe2 + -Ionen für die einzelnen Abschnitte des Gastrointestinaltrakts entsprechend ihrer Absorptionskapazität steuert. Nach seiner Absorption erreichen die Eisenspiegel im Blut nach etwa 7 Stunden ein Maximum und bleiben 24 Stunden lang erhöht. In einer Studie von Kaltwasser et al. wurde die Bioverfügbarkeit von Tardyferon® mit der eines schnell freisetzenden Eisenascorbatpräparats bei 18 gesunden phlebotomierten Probanden unter Verwendung eines stabilen 54Fe-Eisenisotops verglichen. Die Studie fand keinen Unterschied in der eisenintestinalen Absorption, gemessen am Tag 21 zwischen den beiden Präparaten. Darüber hinaus stiegen die Hämoglobinwerte nach zweimonatiger Behandlung in beiden Behandlungsgruppen auf annähernd Ausgangswerte an.Maltofer®/Ferrum Hausmann®/Ferranina® ist ein dreiwertiges orales Eisen (100 mg Element Eisen) gekoppelt mit Zuckerkomplexen (IPC). Es wird angenommen, dass diese Struktur der Eisenverbindung eine bessere Stabilität und Portabilität von Eisenionen durch die Darmschleimhaut unter physiologischen Bedingungen im Vergleich zu herkömmlichen Eisenverbindungen verleiht . Während einige Berichte darauf hinwiesen, dass die Verfügbarkeit von Eisen aus IPC für die Hämoglobinsynthese mit der von herkömmlichen Eisensalzen wie FS vergleichbar ist , haben viele Studien eine schlechte Wirksamkeit von Eisen aus dem Eisenpolymaltosekomplex berichtet . Mehta war der erste, der individuelle klinische Fallberichte von Patienten veröffentlichte, die nicht auf IPC ansprachen . Im Jahr 2003 veröffentlichte Mehta einen Bericht über 27 Patienten mit Eisenmangelanämie, die 4 bis 52 Wochen lang nicht auf IPC ansprachen, und zeigte, dass dieselben Patienten 4 bis 13 Wochen lang auf die Verabreichung von Eisenfumarat ansprachen. Ähnliche Daten wurden von Ruiz-Argüelles et al. die WHO zeigte, dass von 240 Patienten, bei denen in ihrer Einrichtung eine Eisenmangelanämie diagnostiziert wurde und die mit oralem IPC behandelt wurden, 75 (31%) nicht ansprachen. Der mediane Hämoglobinspiegel betrug 10,3 g/dl, als die Patienten nach oraler IPC-Gabe in die Studie überwiesen wurden. Nach oraler Gabe von Eisenfumarat über einen Zeitraum von 1 bis 14 Monaten stiegen die Hämoglobinwerte auf einen medianen Wert von 12,5 g/dl ().

Kaltwasser et al. verglichen auch dreiwertige mit zweiwertigen Präparaten und zeigten einen signifikanten Unterschied in der Bioverfügbarkeit von 59Fe III-Hydroxid-Polymaltose im Vergleich zu 59Fe III-bivalenten Eisenpräparaten (Eisenascorbat oder ein schnell freisetzendes FS-Präparat). Die intestinale Eisenabsorption im nüchternen Zustand, gemessen durch 59Fe-Ganzkörperretention und gleichzeitige Abschätzung der Plasma-Eisentoleranzkurven, war für den Fe III-Komplex (1,2 ± 0,1%) im Vergleich zu Eisenascorbat (43,7 ± 7,1%) gering. Nach einer Mahlzeit wurde die Resorption der zweiwertigen Zubereitung nicht beeinflusst, während die des Fe III-Komplexes auf 8,8 ± 4,7% anstieg. Der tägliche Anstieg der Hämoglobinkonzentrationen nach einer äquivalenten therapeutischen Dosis von 100 mg elementarem Eisen über 28 Tage war jedoch bei den zweiwertigen Präparaten größer als beim Fe III-Hydroxid-Polymaltose-Komplex (1,1 ± 0,3 g/l versus 0,68 ± 0,2 g/l). Ähnliche Beobachtungen wurden von Malhotra et al. und Heinrich et al. über die schlechte Bioverfügbarkeit der dreiwertigen Präparate. Nielsen et al. bei 9 Patienten, die während einer 4-wöchigen Behandlungsdauer 100 bis 300 mg Eisen (III)-Polymaltose-Komplex auf nüchternen Magen erhielten, wurde kein Hämoglobinanstieg festgestellt. Andererseits führte die anschließende Behandlung mit Eisensulfat (100-200 mg Fe / Tag) zu einem signifikanten Anstieg des Hämoglobins (0,15–0,23 g/ dl pro Tag). In einer weiteren Studie von Nielsen et al. , 33 Patienten mit chronischer hämorrhagischer Eisenmangelanämie (Hb <12 g/dl, Serumferritin <12 µg/dl) erhielten Tardyferon® (1 Tablette/Tag) über 6 bis 10 Wochen. Innerhalb dieses Zeitraums wurden signifikante Erhöhungen der Hämoglobin- und Ferritinkonzentrationen beobachtet (mittlerer Hb-Anstieg von bis g / dl; ferritin, fromto 31 ± 23 µg/l), was darauf hinweist, dass spezifische Retard-Eisenpräparate eine relativ hohe Eisen-Bioverfügbarkeit bieten können und bei der Behandlung von Eisenmangelanämie, auch bei chronischen Blutungen, wirksam sind. Nur eine verblindete, randomisierte Doppel-Dummy-Studie von Langstaff et al. vergleich der Wirksamkeit und Verträglichkeit von IPC-Präparaten (Ferrum Hausmann®, 200 mg elementares Eisen / Tag) mit Standard-FS-Präparaten (180 mg elementares Eisen / Tag). Beide wurden 126 erwachsenen Patienten über 9 Wochen verabreicht. FS führte zu einem signifikant höheren Anstieg der Hämoglobinspiegel im Vergleich zu Ferrum Hausmann® nach 3 und 6 Wochen. In Woche 9 war der Unterschied zwischen beiden Gruppen statistisch nicht signifikant.

Andere Befunde bezüglich der mangelnden Wirksamkeit von IPC im Vergleich zu FS wurden in Studien über Risikogruppen für Anämie wie Kinder, schwangere Frauen und ältere Menschen berichtet. In zwei großen randomisierten Studien wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Iron Polymaltose complex versus FS bei der Behandlung von Eisenmangelanämie bei Kindern untersucht. Die erste Studie wurde an 118 Kindern durchgeführt, die randomisiert entweder orales IPC oder orales FS in einer gleichen Dosis von 6 mg / kg / Tag auf nüchternen Magen für einen Monat erhielten. Der Anstieg des Hämoglobins einen Monat nach Therapiebeginn war in der Gruppe der Kinder, die FS ( g/ dl) erhielten, signifikant höher als in der Gruppe der mit IPC behandelten Patienten ( g/dl). Darüber hinaus hatten etwa 21% der Kinder in der IPC-Gruppe nach der Behandlung im Vergleich zu den Ausgangswerten verringerte Hämoglobinwerte. Haliotis und Papanastasiou berichteten auch über eine mangelnde Wirksamkeit von IPC bei Kindern bei 100 anämischen Kindern, die über einen Behandlungszeitraum von 2 Monaten 4 mg/kg/Tag Eisen erhielten . Die Wirksamkeit von IPC bei der Behandlung von Eisenmangelanämie während der Schwangerschaft ist nicht gut belegt, und es wurden widersprüchliche Ergebnisse berichtet . Andererseits erwies sich eine tägliche Dosis von 80 mg elementarem Eisen, die in einer Tablette des Präparats Tardyferon® enthalten war, als ausreichend, um die Eisenreserven innerhalb der Wochenbettperiode wiederherzustellen, wie Mára et al. . Bei älteren Patienten mit Eisenmangel wurden ähnliche Befunde einer schlechten Wirksamkeit von IPC von Sanders berichtet .

3. Verträglichkeit von Eisen-versus Eisenpräparaten

Nebenwirkungen der oralen Eisentherapie sind ein häufiges Problem bei der Behandlung von Patienten mit Eisenmangel. Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Sodbrennen, Schmerzen, Verstopfung und Durchfall sind die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, unabhängig von der Art des Eisenpräparats. Diese gelegentliche Unverträglichkeit wird normalerweise als begrenzender Faktor für die orale Eisentherapie angesehen, da sie die Compliance des Patienten beeinträchtigen kann. Das Auftreten der gastrointestinalen Nebenwirkungen scheint im Allgemeinen mit der Verwendung unnötig hoher Eisendosen verbunden zu sein, wie von mehreren Autoren berichtet . Bei Anämie können hohe Eisendosen erforderlich sein.

In drei großen kontrollierten randomisierten Studien wurde gezeigt, dass die Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkungen bei Eisenformulierungen mit kontrollierter Freisetzung im Vergleich zu herkömmlichen Eisensalzpräparaten geringer ist . In solchen Formulierungen wird Eisen aufgrund der Wirkung von Magensäure auf die Matrix, die FS enthält, langsamer freigesetzt, wodurch die Bolusbelastung von Eisen in den Gastrointestinaltrakt verringert wird, wodurch weniger Nebenwirkungen auftreten. In einer systemischen Überprüfung von 106 bis 2008 veröffentlichten Studien, einschließlich Daten von 10.515 Patienten, die mit verschiedenen oralen Eisenpräparaten behandelt wurden, haben Manasanch et al. festgestellt, dass FS mit verzögerter Freisetzung (Tardyferon®) eine statistisch signifikant geringere Inzidenz gastrointestinaler Ereignisse (3,7%) im Vergleich zu anderen FS-Präparaten (31,6%), Eisenfumarat (44.8%) und eisenhaltige Zubereitungen wie Eisenproteinsuccinylat (7,0%). Die Ergebnisse dieser Studie zeigten deutlich, dass Retardpräparate besser vertragen werden als andere Präparate einschließlich Eisen (III)-Präparate.

In der Langstaff et al. in der oben genannten Studie (Abschnitt Bioverfügbarkeit / Wirksamkeit), in der IPC-Präparate und Standard-FS-Präparate in äquivalenten therapeutischen Dosen bei 126 Patienten verglichen wurden, wurden bei 12 Patienten (22%), die mit Ferrum Hausmann® behandelt wurden, Nebenwirkungen berichtet und 14 (25%) Patienten in der Standard-FS-Gruppe. Die meisten Ereignisse waren gastrointestinaler Natur: Verstopfung wurde bei 18% der Patienten in der Ferrum Hausmann®-Gruppe gegenüber 11% in der Standard-FS-Gruppe und Bauchschmerzen bei 10% der Patienten in der Ferrum Hausmann® -Gruppe gegenüber 18% in der Standard-FS-Gruppe berichtet.

4. Schlussfolgerung

Die orale Eisensupplementierung ist die Standardbehandlung für Patienten mit Eisenmangel. Eisensalze und insbesondere FS-Präparate mit verzögerter Freisetzung sind aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit, akzeptablen Verträglichkeit und geringen Kosten die Behandlung der Wahl. Zubereitungen mit Eisen-III-Hydroxid-Polymaltose zeigen im Allgemeinen eine schlechtere Bioverfügbarkeit und ihre klinische Wirksamkeit ist noch nicht erwiesen. Die behauptete Überlegenheit von Eisenpräparaten gegenüber retardierten Eisensulfatpräparaten ist ebenfalls fraglich. Bei der Behandlung von Eisenmangel sollten nur Präparate verwendet werden, deren Wirksamkeit und Verträglichkeit nachgewiesen wurden.

Danksagung

Der Autor war Symposiumssprecher oder Beiratsmitglied für Pierre Fabre, Sanofi Pasteur MSD, Pfizer, Bayer Schering Pharma, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Roche, Warner Chilcott, Amgen, Arkopharma und Boehringer-Ingelheim. Der Autor hat auch Forschungsstipendien und / oder Beratungsgebühren von Pfizer, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Amgen, Arkochim und Bayer Schering Pharma erhalten.