Demographie und Familiengeschichte

Insgesamt wurden 130 Patienten mit Leigh-Syndrom in die Studie aufgenommen, darunter 11 Geschwisterpaare. Es gab ein leichtes männliches Übergewicht (78 Männer; 52 Frauen). Die Mehrheit der Patienten waren Europäer (73,1%), gefolgt von Nordafrikanern (9,2%), Türken (3,8%), Kurden (2,3%) und anderen ethnischen Gruppen (11,6%).

Die elterliche Blutsverwandtschaft war bei 31 Patienten aus 24 Familien vorhanden. Diese waren europäisch (n = 7), nordafrikanisch (n = 7), Türkisch (n = 4), Kurdisch (n = 2), Pakistanisch (n = 2), libanesisch (n = 1) und irakisch (n = 1). Das Vorhandensein von mitochondrialen Störungen, die die Kriterien des Leigh-Syndroms nicht erfüllten, wurde bei zwei bis drei unserer Patienten mit Leigh-Syndrom berichtet. Zwei von ihnen, einer mit neonataler Enzephalopathie und einer mit infantiler Kardiomyopathie, starben früh und eine Autopsie wurde nicht durchgeführt. Der dritte bezieht sich auf ein Geschwister mit klinischen Merkmalen und ähnlichem Verlauf wie sein Bruder mit Leigh-Syndrom, jedoch ohne die in unserem Einschlusskriterium (ii) beschriebenen Neuroimaging-Befunde.Abnormale neurologische Befunde wurden bei drei Müttern von Kindern mit Leigh-Syndrom berichtet, die die gleichen Mutationen wie ihre Kinder trugen – zwei mit PDHc-Mangel und einer mit einer pathogenen Mutation in MT-ATP6. Eine dieser Mütter litt an Polyneuropathie und Ataxie, eine Mutter hatte absichtlichen Tremor, Hyperreflexie der unteren Extremitäten, Pes cavus und Schwierigkeiten beim Gehen auf den Fersen, und die dritte Mutter hatte sowohl absichtlichen als auch ruhenden Tremor.

Perinatale Anamnese

19 Patienten (14,6%) wurden früh geboren. Die meisten Schwangerschaften verliefen ereignislos (77,7%); Die häufigsten Ursachen für eine komplizierte Schwangerschaft waren Präeklampsie und Oligohydramnion. 13 Patienten (10,0%) wurden im Gestationsalter klein geboren, während zwei Patienten eine intrauterine Wachstumsrestriktion aufwiesen. Mikrozephalie war bei der Geburt bei sechs Patienten (4,6%) offensichtlich. Der mediane Apgar-Score nach 1, 5 und 10 Minuten betrug 9-9-10 (Q25: 7-9-9; Q75: 9-10-10). Neun Patienten (6, 9%) hatten bei der Geburt Atembeschwerden, von denen acht die folgenden Eingriffe benötigten: Intubation / Beatmung (n = 4), Sauerstoff durch Maske (n = 2) und nasales CPAP (n = 2). bei 30 Patienten (23,1%) traten bei der Geburt pathologische Anzeichen auf, die neben Atembeschwerden Hypotonie / Schlaffheit (n = 7), Herzkomplikationen (n = 5), Laktatazidose (n = 4), Fütterungs- / Saugschwierigkeiten (n = 3) waren; dysmaturity (n = 2); Hypoglykämie (n = 2); Hyperbilirubinämie (n = 2); Hyperammonämie (n = 2); epileptische Anfälle (n = 1); Hypertonie (n = 1); Kontrakturen (n = 1), dysmorphe Merkmale (n = 1) und erhöhte Plasma-Laktat mit Hyponatriämie (n = 1).

Krankheitsbeginn und Alter bei diagnostischen Tests

Das mittlere Erkrankungsalter betrug 7 Monate, wobei 80,8% im Alter von 2 Jahren auftraten (Abbildung 1). Hinsichtlich des Erkrankungsalters wurde kein Unterschied zwischen den Geschlechtern beobachtet (p = 0,775). Perinataler Ausbruch der Krankheit wurde bei 17 Patienten berichtet (13.1%), während bei drei Patienten ein intrauteriner Beginn berichtet wurde. Einer dieser Patienten hatte Kardiomegalie und vergrößerte Ventrikel und germinolytische Zysten im pränatalen Ultraschall sowie Hypotonie und Laktatazidose bei der Geburt; Die genetische Ätiologie bei diesem Patienten ist noch unbekannt. Die zweite Patientin mit gemeldetem intrauterinem Beginn, die bei der Geburt Kontrakturen aufwies, hatte einen Apgar-Score von 2-5-8 und Atemwegskomplikationen, die eine Intubation erforderlich machten. Bei diesem Patienten wurden SUCLA2-Mutationen festgestellt. Der dritte Patient hatte ein MT-ND3-assoziiertes Leigh-Syndrom und eine unbekannte perinatale Vorgeschichte.

Durchschnittsalter des Krankheitsbeginns.

Die Patienten mit dem spätesten Erkrankungsalter – über dem 90. Perzentil der Erkrankungsaltersverteilung aller eingeschlossenen Patienten – waren 13 Patienten mit einem Erkrankungsalter von über 4,9 Jahren. Ihre klinische Darstellung und ihr Krankheitsverlauf sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Die Patienten wurden im mittleren Alter von 2,3 Jahren (Interquartilbereich Q25-Q75: 0,8-6,3 Jahre). Die mediane verstrichene Zeit vom Ausbruch der Erkrankung bis zum diagnostischen Test betrug 0,9 Jahre (Interquartilbereich Q25-Q75: 0,2-3,1 Jahre).

Klinische Merkmale zu Beginn

Das Leigh-Syndrom zeigte bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten (82,8%) zunächst abnormale motorische Befunde. Weitere gemeinsame Merkmale waren abnormale Augenbefunde (25,0%), Fütterungs- / Saugschwierigkeiten (14,1%), epileptische Anfälle (13,3%) und Gedeihstörungen (10,2%). Die klinischen Merkmale zu Beginn in Bezug auf das Alter zu Beginn sind in Abbildung 2 dargestellt.

Übersicht der klinischen Merkmale zu Beginn.

Klinische Merkmale während des gesamten Krankheitsverlaufs

Eine Übersicht über die klinischen Merkmale der Patienten ist in Tabelle 2 dargestellt. Die häufigsten klinischen Merkmale waren abnormale motorische Befunde (99,2%), gefolgt von abnormalen okulären Befunden (60,8%) (Tabelle 2). Mehr als die Hälfte der Patienten hatte im Verlauf der Erkrankung mindestens drei betroffene Organsysteme. Die drei am häufigsten beteiligten Systeme waren das motorische, visuelle und gastrointestinale System (Tabelle 2).

Abnormale motorische Befunde

Hypotonie war der häufigste motorische Befund (74,6%), gefolgt von abnormalen Sehnenreflexen (47,7%) und Dystonie 44,6%) (Tabelle 3). Die häufigsten motorischen Merkmale waren Hypotonie bei 59,2%, abnormale Sehnenreflexe (14,6%) und Ataxie (12,3%) (Zusätzliche Datei 2: Tabelle S2). Die Beziehung zwischen den motorischen Befunden zu Beginn und dem Alter zu Beginn des Leigh-Syndroms ist in Abbildung 3 dargestellt. Dystonia, spasticity, hypertonia and choreoathetosis were less frequent at onset but developed later in the disease course (Additional file 2: Table S2).

Abnormal motor findings at onset in relation to age of onset.

Abnormale Augenbefunde

Bei 79 Patienten (60,8%) traten abnormale Augenbefunde auf, am häufigsten Nystagmus (23,8%), gefolgt von Strabismus (19,2%), Sehbehinderung (16,2%), Optikusatrophie (14,6%), Ptosis ( 13,1%) und Ophthalmoplegie (12,3%).

Epileptische Anfälle

Epileptische Anfälle wurden bei 51 Patienten (39,2%) berichtet und nach ILAE wie folgt klassifiziert: generalisierte Anfälle (22,3%), fokale Anfälle (14,6%) und epileptische Krämpfe (6,1%). In der Untergruppe der Patienten mit generalisierten Anfällen wurden myoklonische Anfälle bei acht Patienten und Abwesenheitsepilepsie bei drei Patienten berichtet. Resistenzen gegen Antiepileptika wurden bei 16 Patienten berichtet.

Respiratorische Dysfunktion

Respiratorische Dysfunktion war bei 37,7% mit Hyperventilation und/oder abnormem Atemmuster der häufigste Typ (20,0%), gefolgt von Apnoe (16,1%), obstruktiver oder restriktiver Atemwegserkrankung (13,8%) und zentraler Hypoventilation (10,0%).

Kardiale Dysfunktion

Bei 23 Patienten (17.7%), wobei mehr als die Hälfte an hypertropher Kardiomyopathie leidet (9,2%). Arrhythmie/Leitungsdefekte wurden bei fünf Patienten und dilatative Kardiomyopathie bei zwei Patienten berichtet.

Sonstige klinische Merkmale

Bei 59 Patienten zeigten sich Fütterungsschwierigkeiten (45,4%), die ausreichten, um eine Sondenernährung (20,0%) und/oder Gastrostomie (33,0%) erforderlich zu machen. Bei 48 Patienten (36,9%) wurde eine geistige Behinderung festgestellt. Der Schweregrad der geistigen Behinderung wurde bei 11 Patienten als mild, bei 17 als mittelschwer, bei 15 als schwer, bei drei als tiefgreifend und bei zwei Patienten als nicht spezifiziert eingestuft. Eine Schwerhörigkeit wurde bei 25 Patienten festgestellt und war bei 22 sensorineural, bei zwei Patienten leitend und bei einem Patienten gemischt. Leberfunktionsstörungen traten bei 16 Patienten (12, 3%) mit erhöhten Lebertransaminasen bei 12 auf; strukturelle Anomalien, die durch Ultraschall oder Biopsie definiert wurden, einschließlich Lebersteatose und / oder Fibrose bei vier; schweres Leberversagen bei zwei und Hepatomegalie bei zwei Patienten. Mikrozephalie war bei 15 Patienten (11,5%) vorhanden.

Andere gemeldete Befunde in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit waren: magen-Darm-Dysfunktion – einschließlich Verstopfung, Durchfall, Dysphagie, Erbrechen, Gastritis, Megakolon, Darmlähmung (11,5%); Dysarthrie (11,5%); Hyperhidrose / übermäßiges Schwitzen (9,2%); motorische Verzögerung (9,2%); periphere Neuropathie (6,9%); Skoliose (6,9%); Sprachverzögerung (6,1%); Nierenfunktionsstörung (5,4%); Schlafstörungen (2,3%); Hypothermie / Hyperthermie (2,3% Psychotische Störungen (1,5%) und hämatologische Funktionsstörungen bei zwei Patienten, von denen einer eine b-Thalassämie minor und ein anderer später im Krankheitsverlauf eine Anämie und Thrombozytopenie entwickelte.

Biochemische, histologische und genetische Befunde

Die wichtigsten biochemischen, histologischen und genetischen Befunde sind in Tabelle 4 zusammengefasst. 25% der Patienten mit verfügbaren Laktatwerten hatten ein maximales Laktat im Blut und / oder in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) unter oder gleich 2, 4 mmol / l, was als normal angesehen wurde. Von den Patienten mit normalen Laktatspiegeln während des gesamten Krankheitsverlaufs hatten 10 Patienten eine genetisch verifizierte Erkrankung (Tabelle 4). Erhöhtes Laktat im Liquor (>2.4 mmol /l) war mit einem frühen Auftreten des Leigh-Syndroms vor dem 6. Lebensmonat (p = 0,013), dem Vorliegen einer Hypotonie (p = 0,002), akuten Exazerbationen und / oder Rückfällen (p = 0,014), Hirnstammläsionen bei Neuroimaging (p = 0,002) und dem Fehlen einer Dystonie (p = 0,011) verbunden. Es wurden keine Korrelationen zwischen den Laktatspiegeln im Liquor und einer Vorgeschichte von Anfällen, abnormalen klinischen Befunden außer Hypotonie, spezifischen Neuroimaging-Befunden oder dem Überlebensergebnis gefunden.

Bei 70% der untersuchten Patienten wurde eine abnormale respiratorische Kettenenzymaktivität festgestellt, wobei der Komplex-I-Mangel am häufigsten auftrat. Bei 24 von 57 Patienten mit abnormalen histologischen Befunden im Muskel wurde mindestens einer der folgenden Befunde gefunden: Cytochrom-c-Oxidase-Mangel, Succinat-Dehydrogenase-Mangel, zerlumpte rote Fasern und Anzeichen einer abnormalen mitochondrialen Proliferation. Die genetische Ätiologie wurde bei 77 Patienten (59,2%) bestätigt, von denen nukleare DNA-Mutationen viel häufiger auftraten als mitochondriale DNA-Mutationen (37,7% bzw. 21,5%) (Tabelle 4).

Akute Exazerbationen

Die Studienpopulation wurde über einen medianen Zeitraum von 9,6 Jahren ab Krankheitsbeginn nachbeobachtet. Insgesamt hatten 56,9% der Patienten während ihres Krankheitsverlaufs mindestens eine akute Exazerbation, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte, 43.8% im Vorjahr. Von diesen hatte ein Viertel im Vorjahr mindestens drei Exazerbationen. Bei 39,2% der Krankenhauspatienten war eine Intensivpflege erforderlich. Die Hauptursache für eine akute Exazerbation war eine Infektion (60,8%); Andere Ursachen waren Atemwegskomplikationen (13,5%), schlaganfallähnliche Episoden (4,0%) und schlechte Ernährung oder Dehydration (4,0%).

Überlebensstatus

53 Patienten lebten zum Zeitpunkt der Datenanalyse (40,8%), 51 waren tot (39,2%) und 26 (20,0%) gingen bei der Nachsorge verloren. Das mediane Sterbealter betrug 2,4 Jahre (Spanne: 1 Monat – 21 Jahre). Die mediane Zeit vom Ausbruch der Krankheit bis zum Tod betrug 1,8 Jahre. Haupttodesursachen waren Atemwegskomplikationen (51,0%), Fortschreiten des Leigh-Syndroms (17,6%) oder Infektionen (17,6%). Die Überlebensanalyse für die Studienpopulation ist in Abbildung 4 dargestellt.

Kaplan-Meier-Überlebenskurve.

Faktoren im Zusammenhang mit akuten Exazerbationen und/ oder Rezidiven

Die folgenden Faktoren wurden unter Verwendung einer univariaten Analyse analysiert: Geschlecht, Alter bei Beginn unter versus über 6 Monaten, pathologische Anzeichen bei der Geburt, Komplex-IV-Mangel, genetisch verifizierte Erkrankung, mitochondriale DNA-Mutationen, Kernmutationen, Vorhandensein spezifischer genetischer Defekte (d. h. SUCLA2; Modell: SLC19A3; SURF1; MT-ATP6; mitochondriale NADH-Dehydrogenase-Untereinheiten 1 bis 6), Muskelpathologie, Hirnstammdysfunktion bei Neuroimaging, Basalganglienfunktionsstörung allein bei Neuroimaging und Vorhandensein eines der folgenden klinischen Merkmale – Dystonie, Ataxie, epileptische Anfälle, Herzfunktionsstörung, Gedeihstörung, Leberfunktionsstörung. Von diesen zeigten das Vorhandensein pathologischer Anzeichen bei der Geburt und eine Vorgeschichte epileptischer Anfälle einen signifikanten Zusammenhang mit dem Auftreten akuter Exazerbationen und / oder Rückfälle. Das Vorhandensein einer Basalganglienfunktionsstörung allein bei der Bildgebung war signifikant mit einem geringeren Auftreten akuter Exazerbationen und / oder Rückfälle verbunden.

Wir haben diese Faktoren dann mit der multiplen logistischen Regressionsanalyse getestet. Dies bestätigte, dass das Vorhandensein pathologischer Anzeichen bei der Geburt und eine Vorgeschichte epileptischer Anfälle die beiden Faktoren sind, die signifikant mit dem Auftreten akuter Exazerbationen und / oder Rückfälle assoziiert sind (p = 0, 0081 bzw. p = 0, 0005).

Faktoren im Zusammenhang mit dem Überleben

Die gleichen Faktoren wurden auf ihre Assoziation mit dem Überleben der Patienten analysiert, zusammen mit dem Auftreten akuter Exazerbationen / Rückfälle und dem Bedarf an Intensivpflege. Die univariate Analyse zeigte, dass Folgendes mit einem schlechteren Überleben assoziiert war: Erkrankungsalter unter oder gleich 6 Monaten, epileptische Anfälle in der Anamnese, Gedeihstörung, Krankenhausaufenthalt auf der Intensivstation, genetisch verifizierte Krankheit, SLC19A3-Mutationen, mt.8993 T > G-Mutation, SURF1-Mutationen und Hirnstammläsionen auf Neuroimaging. Die multivariate Analyse bestätigte, dass das Erkrankungsalter vor 6 Monaten, das Gedeihversagen, Hirnstammläsionen bei der Bildgebung und der Bedarf an Intensivpflege Prädiktoren für ein schlechteres Überleben sind (Abbildungen 5, 6, 7 und 8, Zusätzliche Datei 3: Abbildung S1).

Kaplan-Meier-Überlebenskurve für Krankheitsbeginn vor versus nach 6 Monaten.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of failure to thrive.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of treatment in intensive care unit (ICU).

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without brainstem lesions on neuroimaging.