Patienten mit tiefer Venenthrombose (TVT) ohne erkennbare Risikofaktoren sollen eine unprovozierte oder idiopathische TVT haben. Wiederkehrende Ereignisse treten bei diesen Patienten viel häufiger auf (10% gegenüber ≤ 3% nach 1 Jahr) als bei Patienten mit einer TVT, die durch einen reversiblen Risikofaktor hervorgerufen wird, und solche Ereignisse stellen ein großes Gesundheitsproblem dar.1 Drei Monate Antikoagulation reichen aus, um das Risiko einer wiederkehrenden Thrombose im Zusammenhang mit der anfänglichen TVT zu verringern. Nach Absetzen der Therapie steigt das Rezidivrisiko jedoch dramatisch an. Es wurde vorgeschlagen, dass 30% bis 50% der Patienten nach 10 Jahren ein Rezidiv erleiden.2,3 Faktoren, die mit einer höheren Rezidivwahrscheinlichkeit assoziiert sind, sind männliches Geschlecht, erhöhtes D-Dimer, unvollständige Auflösung der TVT, Body-Mass-Index ≥30 und postthrombotisches Syndrom.4 Tatsächlich wurden eine Reihe von Instrumenten entwickelt, um das Risiko eines erneuten Auftretens nach einer TVT zu bestimmen.

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Im aktuellen Management-Paradigma werden Patienten mit unprovozierter TVT nach anfänglicher Behandlung mit 3 bis 6 Monaten Antikoagulation auf Langzeitantikoagulation untersucht. Die Risiken schwerer Blutungen während einer längeren Therapie werden regelmäßig gegen die Vorteile einer fortgesetzten Antikoagulation bei Hochrisikopatienten abgewogen. Daten, die diesen Ansatz unterstützen, stammen aus 4 Studien, die eine Abnahme der rezidivierenden venösen Thromboembolie (VTE) um 90% mit verlängerter konventioneller Dosis Vitamin-K-Antagonisten (VKA) -Therapie.5 Schwere Blutungen treten bei 20 pro 1000 Patienten auf, und es gibt noch kein validiertes Vorhersageinstrument zur Vorhersage des Nutzen–Risiko-Verhältnisses einer verlängerten Therapie.6 Faktoren, die mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sind, sind fortgeschrittenes Alter >75 Jahre, gastrointestinale Blutungen in der Anamnese, nicht kardioembolischer Schlaganfall, Nieren- oder Lebererkrankung, gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern und schlechte Kontrolle der Antikoagulation.5 Im Interesse einer Verminderung des Blutungsrisikos bei gleichzeitigem Schutz vor rezidivierenden venösen Thromboembolien wurden mehrere Ansätze verfolgt: subtherapeutische Antikoagulation mit VKA, neuen oralen Antikoagulanzien und Aspirin.7

Zwei Studien randomisierten Patienten nach Abschluss der vollständigen VKA–Antikoagulation (3-6 Monate) entweder mit Placebo oder einer subtherapeutischen VKA-Therapie (international normalisiertes Zielverhältnis von 1,5-1,9). Patienten, die eine unbestimmte subtherapeutische Antikoagulation erhielten, hatten eine relative Risikoreduktion von 62% bis 64% für rezidivierende VTE.7,8 Obwohl VKA mit niedriger Intensität wirksamer war als Placebo, war sie weniger wirksam als VKA mit voller Dosis. Die Verwendung eines niedrigeren international Normalized Ratio-Ziels verringerte nicht die Anzahl klinisch wichtiger Blutungsereignisse, was die allgemeine Begeisterung für diesen Ansatz dämpfte.8

Neue orale Antikoagulanzien (NOACs), die weder einer Überwachung noch einer Dosisanpassung bedürfen, haben sich als bequeme Alternative zur langfristigen Prävention von rezidivierender VTE herausgestellt. Bisher wurden in 3 Studien NOACs gegen Placebo für weitere 12 Monate der Therapie über die anfängliche Antikoagulation hinaus bewertet9-11 (Tabelle). In einer gepoolten Metaanalyse der Daten verringerte NOACs das Risiko eines rezidivierenden VTE- oder VTE-bedingten Todes um 84% mit einer zur Behandlung erforderlichen Anzahl von 17 im Vergleich zu Placebo.12 Blutungen blieben jedoch eine signifikante Morbiditätsquelle mit einem höheren Risiko für schwere oder klinisch relevante Blutungen (4,6% gegenüber 2,0%; Odds Ratio, 2,69; 95% –Konfidenzintervall, 1,25-5,77) in der NOAC-Gruppe und eine Zahl, die benötigt wurde, um von 39,12 zu sprechen Eine Studie hat Dabigatran im Vergleich zu Warfarin für die erweiterte Behandlung von VTE bewertet. In dieser Studie wurden die Patienten nach Abschluss der akuten Antikoagulation 12 Monate lang entweder zweimal täglich 150 mg Dabigatran oder Warfarin (mit einem international normalisierten Zielverhältnis von 2,0–3,0) randomisiert. Der primäre Endpunkt der symptomatischen TVT, der tödlichen Lungenembolie und der Gesamtmortalität war zwischen den 2 Gruppen ähnlich. Ein geringeres Risiko für schwere Blutungen (5, 6% gegenüber 10, 2%, P<0, 001) wurde durch die erhöhte Inzidenz eines akuten Koronarsyndroms in der Dabigatran-Gruppe (0, 9% gegenüber 0, 2%, P = 0, 02) ausgeglichen.9 Der Aufwand und das Fehlen allgemein verfügbarer Umkehrmittel stellen Nachteile für die Verwendung von NOACs dar.

Trotz universeller Verfügbarkeit, kostengünstiger Kosten und gut etabliertem Arzneimittelsicherheitsprofil wurde die Verwendung von Aspirin bisher außerhalb der orthopädischen Chirurgie nicht umfassend untersucht Bevölkerung zur Behandlung oder Vorbeugung von VTE. Praktisch kann Aspirin eine bequeme Zwischentherapie zwischen keiner Behandlung und unbestimmter Antikoagulation darstellen, die das Blutungsrisiko mit dem Vorteil der Verhinderung wiederkehrender Thrombosen in einer Population mit mittlerem Risiko ausgleicht. Zwei Studien wurden vor kurzem abgeschlossen, um diese Frage zu beantworten: die Warfarin und Aspirin (WARFASA) Studie13 und die Aspirin to Prevent Recurrent Venous Thromboembolism (ASPIRE) Studie.14 In beiden Studien wurde Aspirin nach Abschluss einer mindestens 6-wöchigen Antikoagulation bei Patienten mit unprovozierter VTE mit Placebo verglichen. Die Patienten wurden 2 bis 4 Jahre lang mit 100 mg Aspirin oder Placebo behandelt. In beiden Studien wurde eine Abnahme der rezidivierenden VTE mit einem geringen Risiko für schwere Blutungen nachgewiesen. Keine der beiden Studien konnte jedoch moderate Behandlungseffekte bei verschiedenen Patientengruppen nachweisen.

Die Aspirin for the prevention of recurrent venous thromboembolism Study (INSPIRE)15 wurde entwickelt, um die Behandlungseffekte der WARFASA- und ASPIRE-Studien in vordefinierten Untergruppen genauer abzugrenzen, indem die Ergebnisse auf Patientenebene kombiniert wurden vor der Entblendung der 2 Arme. Die Studie wurde zunächst angetrieben, um zu erkennen, mit 80% Vertrauen eine 30% ige Reduktion der rezidivierenden VTE, obwohl als Ergebnis der langsamen Einschreibung wurde letztlich angetrieben, um zu erkennen, eine 35% ige Reduktion der rezidivierenden VTE. VTE trat bei 18, 4% der Patienten unter Placebo und bei 13, 1% der Patienten auf, die Aspirin erhielten (Hazard Ratio, 0, 68; 95% –Konfidenzintervall, 0, 51-0, 90; P = 0, 008), was einer zur Behandlung erforderlichen Zahl von 42 entspricht, um das Auftreten von 1 symptomatischer VTE zu verhindern. Zusätzliche Daten, die aus dieser Analyse gewonnen wurden, waren am wertvollsten, um die Populationen zu identifizieren, die am ehesten davon profitieren (Männer und Personen im Alter von ≥65 Jahren) und die Behandlungswirkung im Zeitverlauf zu bewerten. Die absolute Reduktion wiederkehrender Ereignisse war im ersten Jahr, in dem das Rezidivrisiko am höchsten war, signifikant höher.

Angesichts der Tatsache, dass Thrombozyten bekanntermaßen von zentraler Bedeutung für die Thrombose sind, ist es überraschend, dass die Thrombozytenaggregationshemmung in einer strengen randomisierten Kontrollstudie zur TVT-Prävention nicht eher als Vergleich angesehen wurde. Experimentelle Daten, die die Rolle des Thrombozyten bei der TVT direkt unterstützen, fehlten jedoch im Allgemeinen. Ein früher Bericht mit einem experimentellen Nagetiermodell legt nahe, dass Thrombozyten direkt zur akuten Venenthrombose beitrugen,16 Aber die meisten experimentellen Venenthrombose-Forschungen in den letzten 2 Jahrzehnten haben sich auf die Rolle der Leukozyten- und Venenwand konzentriert.17,18 Dies liegt an dem klassischen Dogma, dass die fibrinreiche rote Gerinnselbildung bei Venenthrombosen hauptsächlich durch den Gerinnungsweg angetrieben wird, während die arterielle Thrombose eher durch Blutplättchen angetrieben wird. Neuere experimentelle Daten unter Verwendung von Mausmodellen legen jedoch nahe, dass das Blutplättchen eine kritische Komponente der frühen TVT ist. Zunächst erfolgt die Montage und Kolokalisierung der Gerinnungskaskade auf der Thrombozytenoberfläche neben dem Endothel.19 Zweite, Freisetzung von von Willebrand-Faktor stellt eine Brücke zwischen dem Plättchen und Endothel. Studien mit von Willebrand–Faktor-Gen-deletierten Mäusen bestätigten eine verringerte Thrombusgröße, die mit exogenem Faktor VIII in einem flussbegrenzten Venenthrombosemodell nicht umgekehrt wurde.20 Die Extrapolation von Daten auf den Menschen ist bei allen Tiermodellsystemen menschlicher Erkrankungen, einschließlich DVT-Modellen mit partieller oder vollständiger Stase, etwas begrenzt.21 Besonders relevant für die aktuelle INSPIRE-Studie ist, dass es (noch) keine Tiermodelle für rezidivierende TVT gibt.

Die Pathophysiologie einer rezidivierenden unprovozierten TVT kann sich von der primären TVT unterscheiden. Wie? Es ist wahrscheinlich, dass die Venenwand mit der anfänglichen Thrombusverletzung beschädigt wird, selbst bei denen, die ihre TVT vollständig lysieren. Obwohl direkte gewebehistopathologische Beispiele selten sind, werden Post-DVT-Venenwandveränderungen physiologisch durch Klappenreflux und verdickte und nicht konforme Venenwände veranschaulicht, die zusammen im postthrombotischen Syndrom gipfeln. Daher kann das Endothel, das regeneriert wird, nachdem sich der Thrombus geklärt hat, eher thrombosieren. Interessanterweise deuten die aktuellen klinischen Daten darauf hin, dass das Blutplättchen bei rezidivierender TVT zentraler sein kann als bei primärer TVT.

Wie nehme ich diese Informationen und mache aktuelle Empfehlungen? Wir schlagen vor, dass Patienten, die eine unprovozierte (idiopathische) VTE haben und ein hohes Rezidivrisiko haben und normalerweise eine Langzeit- oder lebenslange Antikoagulation benötigen, entweder auf oraler VKA oder 1 der NOACs bleiben und sich keiner Aspirin-Therapie unterziehen (Abbildung). Auf der anderen Seite wäre für Patienten mit unprovozierter VTE und mäßigem Rezidivrisiko die Verwendung von 1 Aspirin pro Tag anstelle von nichts angezeigt. Bei Patienten mit unprovozierter VTE und geringem Rezidivrisiko ist keine weitere Therapie indiziert. Bei Patienten mit einer provozierten VTE ist eine Antikoagulation von insgesamt 3 Monaten indiziert. Viele Fragen bleiben und werden aus den aktuellen Daten nicht beantwortet, einschließlich der folgenden:

1. Gibt es eine optimale Dauer der Aspirin-Therapie bei Patienten mit unprovozierter VTE und einem moderaten Rezidivrisiko?

2. Sollte Aspirin bei Patienten mit unprovozierter VTE und geringem Rezidivrisiko angewendet werden?

3. Ist die Einnahme von 1 Aspirin pro Tag am Ende eines vollständigen Antikoagulationszyklus für Patienten mit einer provozierten VTE, die normalerweise keine langfristige Antikoagulation benötigen (ein Patient mit einer ersten Episode von VTE und einer Ursache, die sich umgekehrt hat, wie VTE im Zusammenhang mit einer Operation oder mit der Verwendung von oralen Kontrazeptiva), vorteilhaft?

4. Werden andere Medikamente wie Statine mit Aspirin synergisieren, um die Inzidenz von rezidivierenden VTE zu reduzieren?

5. Sind die stärkeren Thrombozytenaggregationshemmer mehr oder weniger wirksam als Aspirin?

6. Da Krebspatienten nur einen kleinen Teil der Patienten ausmachten und Patienten mit koronarer Herzkrankheit ausgeschlossen wurden, was sind die Empfehlungen in diesen Patientengruppen?

7. Werden die aktuellen Daten zu nur wenigen >1200-Patienten im klinischen Alltag Bestand haben?

Wie bei allen guten Studien müssen noch weitere Fragen beantwortet werden, die die Grundlage für zukünftige Studien bilden.

Fußnoten