DeBartolo entwickelte Einkaufszentren als Teil eines Unternehmens, das von seinem Vater Edward J. DeBartolo Sr. gegründet wurde.

Darüber hinaus war DeBartolo aktiv im Franchise-Besitz und im Sportmanagement tätig und wurde zu einem der erfolgreichsten und großzügigsten Eigentümer im Profisport. Sein Besitz der 49ers erwies sich als besonders bemerkenswert. Während seiner dreiundzwanzig Jahre im Team, beginnend 1977, gewannen die 49ers unter den Trainern Bill Walsh und George Seifert fünf Super Bowls: Super Bowl XVI im Jahr 1982, XIX im Jahr 1985, XXIII im Jahr 1989, XXIV 1990 und XXIX im Jahr 1995. Von den frühen 1980er Jahren bis Mitte der 1990er Jahre leitete DeBartolo ein Team, das innerhalb eines Jahrzehnts die meisten Siege in der Fußballgeschichte erzielte.Laut 49ers Quarterback Steve Young hat Debartolos „Familienansatz“, das Team zu leiten, die Landschaft der NFL verändert. Darunter „die Spieler waren, was zählte“, und das veränderte das Gesicht des Sports, als andere Teams begannen, dem Modell der 49er zu folgen. „In den meisten der Liga, die Spieler waren chattel. Was ich heute in der Liga sehe, sind Besitzer, die ihre Spieler zu Partnern gemacht haben. Das ändert die Natur der NFL.DeBartolo bestätigt dies und sagt: „Ich habe versucht, die 49er eher wie eine Familie als wie ein Unternehmen zu führen. Ich betrachtete die Spieler und mich im Grunde genommen als Partnerschaft. Unser Ziel war es, jedes Jahr den Super Bowl zu gewinnen, und das mussten wir gemeinsam tun.“

Finanzielle und rechtliche Probleme

1991 arrangierte DeBartolo den Verkauf des familieneigenen Franchise der Pittsburgh Penguins National Hockey League, um die DeBartolo Corporation nach dem Immobilienkollaps von 1987 zu unterstützen. Seine Schwester, Denise DeBartolo York, hatte als Präsident gedient. Fünf Jahre später wurden viele Einkaufszentren in Familienbesitz an die Simon Property Group verkauft, die einige Jahre als Simon DeBartolo Group tätig war.1992 wurde DeBartolo in seiner Wohnung in Menlo Park von einer Cocktailkellnerin, die er in einer örtlichen Bar kennengelernt hatte, sexueller Übergriffe beschuldigt. Der verheiratete DeBartolo, der jegliches Fehlverhalten bestritt, wurde nie angeklagt, zahlte aber Berichten zufolge 200.000 US-Dollar, um den Fall außergerichtlich beizulegen.DeBartolo war 1998 in den Korruptionsfall von Edwin Edwards, dem ehemaligen Gouverneur von Louisiana, verwickelt. DeBartolo bekannte sich schuldig, ein Verbrechen nicht gemeldet zu haben, und erhielt eine Geldstrafe von 1 Million Dollar und zwei Jahre Bewährung als Gegenleistung für seine Aussage gegen Edwards. Edwards wurde wegen Erpressung und anderer Anklagen vor Gericht gestellt, darunter die 400.000 Dollar, die er von DeBartolo verlangte, um eine Flussboot-Casino-Lizenz zu erhalten. DeBartolo erhielt die Lizenz, zog sich aber aus dem Casino-Projekt zurück, nachdem er während der anschließenden Bestechungsuntersuchung vorgeladen worden war. DeBartolo wurde von der NFL mit einer Geldstrafe belegt und ein Jahr lang von der aktiven Kontrolle über die 49er ausgeschlossen.

Er hätte zum Team zurückkehren können, gab aber im Jahr 2000 die Kontrolle über das Franchise an seine Schwester Denise York ab, im Gegenzug für andere Teile des Familienunternehmensimperiums. Trotz der öffentlichen Wahrnehmung, dass der Transfer von der Liga erzwungen wurde, bestätigt DeBartolo, dass er freiwillig war:

…Ehrlich gesagt wurde mir das Team wirklich nicht weggenommen. Ich denke, es ist seit vielen Jahren eine falsche Bezeichnung. Kommissar Tagliabue hat mich natürlich suspendiert, aber als ich Verhandlungen mit meiner Familie durchführte und wir diese Verhandlungen durchliefen und wir sie offensichtlich mit Anwälten und einem Richter in Akron, Ohio, durchliefen. Es kam nicht darauf an, dass dieses Team genommen wurde, es kam auf eine Entscheidung an, die getroffen werden musste, ob ich die 49er wollte oder nicht oder ob ich den anderen Teil des Unternehmens übernehmen wollte oder nicht. Und ich dachte damals, und meine Schwester Denise (49ers-Besitzerin Denise York) war genauso involviert wie ihre Familie. Ich beschloss, in diesem Treffen in Akron Ohio, dass ich dachte, es wäre am besten, dass ich die andere Seite nahm und meine Amtszeit mit den 49ern würde dann enden und dort enden. Ich weiß nicht, ob diese Geschichte jemals erzählt wurde, es kann gewesen sein, es kann nicht gewesen sein. Aber, es war wirklich eine Wahl, Ich dachte, es gab mehr mit meinem Leben zu dieser Zeit zu tun. Ich hatte es geschafft und viel mit den 49ern gemacht. Es bedeutete mir die Welt, aber ich dachte mir mit meinen Töchtern, mit ihnen, die älter werden und offensichtlich mit uns allen, die älter werden und Enkelkinder haben, und ihnen, die Familien planen, dass es für mich am besten wäre, das zu tun, was am besten wäre, ein guter Großvater zu sein, ein guter Ehemann und Vater zu sein, und zu tun, was ich tun möchte, und vielleicht ein bisschen zu reisen und mehr Zeit mit meiner Familie zu verbringen.

Hall of Fame Offensive Tackle Anthony Muñoz von den Cincinnati Bengals nahm 2014 an einem Promi-Flag-Football-Spiel im Candlestick Park teil – dem letzten Ereignis, bevor das alte Zuhause der 49er zerrissen wurde – wo er sagte:

Beim letzten Touchdown waren wahrscheinlich 30.000 Leute in diesem Stadion und sahen sich ein paar alte Leute an, die ein Flag-Football-Spiel spielten, aber zu sehen, wie (Montana) dort zum letzten Touchdown nach (DeBartolo) warf und die Fans verrückt werden hörte und die Bewunderung dieser ehemaligen Spieler wie Ronnie Lott und Joe Montana sah; das war für mich beeindruckend … für mich geht es darum.

Am 18.Februar 2020 gewährte Präsident Donald Trump DeBartolo eine Begnadigung durch den Präsidenten.