Im Dezember 2019 wurde in Wuhan, Provinz Hubei, China, eine Gruppe schwerer Lungenentzündungsfälle unbekannter Ursache gemeldet. Der erste Cluster war epidemiologisch mit einem Fischgroßmarkt in Wuhan verbunden, obwohl später berichtet wurde, dass viele der ersten 41 Fälle keine bekannte Exposition gegenüber dem Markt hatten (1). Ein neuartiger Stamm des Coronavirus, der zur selben Virusfamilie gehört, die das schwere akute respiratorische Syndrom (SARS) und das respiratorische Syndrom im Nahen Osten (MERS) verursacht, sowie die 4 mit der Erkältung assoziierten humanen Coronaviren wurden anschließend am 7. Januar 2020 aus Proben der unteren Atemwege von 4 Fällen isoliert (2). Eine Infektion mit dem Virus, dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), kann asymptomatisch sein oder zu einer leichten bis schweren symptomatischen Erkrankung führen (Coronavirus-Krankheit 2019 ) (3). Am 30. Januar 2020 erklärte die Weltgesundheitsorganisation, dass der SARS-CoV-2-Ausbruch einen Notfall für die öffentliche Gesundheit von internationalem Interesse darstelle, und bis zum 28. Februar 2020 seien weltweit mehr als 80 000 bestätigte Fälle gemeldet worden (4, 5). Am 31. Januar 2020 gaben die US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten bekannt, dass alle Bürger, die aus der chinesischen Provinz Hubei zurückkehren, bis zu 14 Tage lang unter Quarantäne gestellt werden müssen (6).

Unser derzeitiges Verständnis der Inkubationszeit für COVID-19 ist begrenzt. Eine frühe Analyse, die auf 88 bestätigten Fällen in chinesischen Provinzen außerhalb von Wuhan beruhte und Daten zu bekannten Reisen von und nach Wuhan zur Schätzung des Expositionsintervalls verwendete, ergab eine mittlere Inkubationszeit von 6,4 Tagen (95% -KI, 5,6 bis 7,7 Tage) mit einer Spanne von 2,1 bis 11,1 Tagen (7). Eine andere Analyse, die auf 158 bestätigten Fällen außerhalb von Wuhan basierte, schätzte eine mittlere Inkubationszeit von 5,0 Tagen (KI, 4,4 bis 5,6 Tage) mit einem Bereich von 2 bis 14 Tagen (8). Diese Schätzungen stimmen im Allgemeinen mit Schätzungen von 10 bestätigten Fällen in China überein (mittlere Inkubationszeit, 5.2 Tage) und aus klinischen Berichten eines familiären Clusters von COVID-19, bei dem die Symptome 3 bis 6 Tage nach der angenommenen Exposition in Wuhan auftraten (1). Diese Schätzungen der Inkubationszeit von SARS-CoV-2 stimmen auch mit denen anderer bekannter menschlicher Coronaviren überein, einschließlich SARS (Mittelwert 5 Tage; Bereich 2 bis 14 Tage), MERS (Mittelwert 5 bis 7 Tage; Bereich 2 bis 14 Tage) und Nicht-SARS-Human-Coronavirus (Mittelwert 3 Tage; Bereich 2 bis 5 Tage).

Die Inkubationszeit kann mehrere wichtige öffentliche Gesundheitsaktivitäten für Infektionskrankheiten beeinflussen, einschließlich aktiver Überwachung, Überwachung, Kontrolle und Modellierung. Für die aktive Überwachung müssen sich potenziell exponierte Personen täglich an die örtlichen Gesundheitsbehörden wenden, um ihren Gesundheitszustand zu melden. Das Verständnis der Länge der aktiven Überwachung, die erforderlich ist, um das Risiko für fehlende SARS-CoV-2-Infektionen zu begrenzen, ist für die Gesundheitsbehörden erforderlich, um begrenzte Ressourcen effektiv zu nutzen. In diesem Artikel geben wir Schätzungen der Inkubationszeit von COVID-19 und der Anzahl symptomatischer Infektionen an, die unter verschiedenen aktiven Überwachungsszenarien übersehen wurden.

Methoden

Datenerfassung

Wir suchten nach Nachrichten und Berichten über die öffentliche Gesundheit bestätigter COVID-19-Fälle in Gebieten ohne bekannte Übertragung durch die Gemeinschaft, einschließlich Provinzen, Regionen und Ländern außerhalb von Hubei. Wir suchten nach Berichten in Englisch und Chinesisch und abstrahierten die Daten, die zur Schätzung der Inkubationszeit von COVID-19 erforderlich waren. Zwei Autoren überprüften unabhängig voneinander den vollständigen Text jedes Fallberichts. Unstimmigkeiten wurden durch Diskussion und Konsens gelöst.

Für jeden Fall haben wir den Zeitpunkt der möglichen Exposition gegenüber SARS-CoV-2, das Auftreten von Symptomen, das Auftreten von Fieber und die Erkennung von Fällen aufgezeichnet. Wenn möglich, wurde die genaue Zeit der Ereignisse verwendet; Andernfalls haben wir konservative Ober- und Untergrenzen für das mögliche Intervall jedes Ereignisses definiert. In den meisten Fällen wurde das Intervall einer möglichen SARS-CoV-2-Exposition als die Zeit zwischen der frühestmöglichen Ankunft in und der spätestmöglichen Abreise aus Wuhan definiert. Für Fälle ohne Vorgeschichte von Reisen nach Wuhan, aber mit vermuteter Exposition gegenüber einer infektiösen Person, Das Intervall der möglichen SARS-CoV-2-Exposition wurde als das maximal mögliche Expositionsintervall gegenüber der infektiösen Person definiert, einschließlich der Zeit, bevor die infektiöse Person symptomatisch war. Wir berücksichtigten die Möglichkeit einer fortgesetzten Exposition innerhalb bekannter Cluster (z. B. Familien, die zusammen reisen), wenn die Reihenfolge der Übertragung unklar war. Wir gingen davon aus, dass die Exposition immer dem Einsetzen der Symptome vorausging. Wenn wir die letzte Expositionszeit aus dem verfügbaren Fallbericht nicht bestimmen konnten, definierten wir die Obergrenze des Expositionsintervalls als den spätestmöglichen Zeitpunkt des Symptombeginns. Wenn der frühestmögliche Expositionszeitpunkt nicht bestimmt werden konnte, definierten wir ihn als 1. Dezember 2019, das Datum des Symptombeginns im ersten bekannten Fall (1); Wir führten eine Sensitivitätsanalyse für die Auswahl dieser universellen unteren Grenze durch. Wenn der frühestmögliche Zeitpunkt des Symptombeginns nicht bestimmt werden konnte, nahmen wir an, dass dies der früheste Zeitpunkt einer möglichen Exposition war. Wenn der späteste Zeitpunkt des möglichen Symptombeginns nicht bestimmt werden konnte, nahmen wir an, dass es der späteste Zeitpunkt der möglichen Fallerkennung war. Daten zu Alter, Geschlecht, Wohnsitzland und möglichem Expositionsweg wurden ebenfalls erhoben.

Statistische Analyse

Fälle wurden in die Analyse einbezogen, wenn wir Informationen über das Expositionsintervall von SARS-CoV-2 und den Beginn der Symptome hatten. Wir schätzten die Inkubationszeit mit einem zuvor beschriebenen parametrischen beschleunigten Ausfallzeitmodell (13). Für unsere Primäranalyse gingen wir davon aus, dass die Inkubationszeit einer Log-Normalverteilung folgt, wie sie bei anderen akuten respiratorischen Virusinfektionen zu beobachten ist (12). Wir passen das Modell an alle Beobachtungen an, sowie nur an Fälle, in denen der Patient Fieber hatte und nur solche, die innerhalb oder außerhalb des chinesischen Festlandes in Teilmengenanalysen festgestellt wurden. Schließlich passen wir auch 3 andere häufig verwendete Inkubationszeitverteilungen (Gamma, Weibull und Erlang) an. Wir schätzten die mittlere Inkubationszeit und wichtige Quantile (2,5., 25., 75. und 97,5. Perzentile) zusammen mit ihren Bootstrap-CIs für jedes Modell.

Mit diesen Schätzungen der Inkubationszeit quantifizierten wir die erwartete Anzahl unentdeckter symptomatischer Fälle in einem aktiven Überwachungsprogramm und passten eine von Reich und Kollegen beschriebene Methode an (14). Wir berücksichtigten unterschiedliche Laufzeiten des aktiven Überwachungsprogramms (1 bis 28 Tage) und das individuelle Risiko für eine symptomatische Infektion (geringes Risiko: 1-in-10 000-Infektionschance; mittleres Risiko: 1-in-1000-Chance; hohes Risiko: 1-in-100-Chance; infiziert: 1-in-1-Chance). Für jeden Bootstrap-Satz von Parameterschätzungen aus dem Log-Normal-Modell berechneten wir die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Infektion, die sich nach einem aktiven Überwachungsprogramm einer bestimmten Länge für ein bestimmtes Risikoniveau entwickelt. Dieses Modell geht konservativ davon aus, dass Personen unmittelbar vor dem aktiven Überwachungsprogramm SARS-CoV-2 ausgesetzt sind, und geht von einer perfekten Ermittlung symptomatischer Fälle aus, die sich unter aktiver Überwachung entwickeln. Wir berichten über den Mittelwert und das 99. Perzentil der erwarteten Anzahl unentdeckter symptomatischer Fälle für jedes aktive Überwachungsszenario.

Alle Schätzungen basieren auf Personen, die Symptome entwickelt haben, und diese Arbeit macht keine Rückschlüsse auf eine asymptomatische Infektion mit SARS-CoV-2. Die Analysen wurden mit den Paketen coarseDataTools und activemonitr in der statistischen Programmiersprache R, Version 3.6.2 (R Foundation for Statistical Computing) durchgeführt. Alle Codes und Daten sind verfügbar unter https://github.com/HopkinsIDD/ncov_incubation (Freigabe zum Zeitpunkt der Einreichung unter https://zenodo.org/record/3692048) (15).

Rolle der Finanzierungsquelle

Die Ergebnisse und Schlussfolgerungen in diesem Manuskript sind die der Autoren und geben nicht unbedingt die Ansichten der US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten, des Nationalen Instituts für Allergien und Infektionskrankheiten, des Nationalen Instituts für Allgemeine medizinische Wissenschaften und der Alexander von Humboldt-Stiftung wieder. Die Geldgeber hatten keine Rolle beim Studiendesign, der Datenerhebung und -analyse, der Vorbereitung des Manuskripts oder der Entscheidung, das Manuskript zur Veröffentlichung einzureichen.

Ergebnisse

Wir haben Daten von 181 Fällen mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion gesammelt, die vor dem 24.Februar 2020 außerhalb der Provinz Hubei entdeckt wurden (Tabelle 1). Davon waren 69 (38%) weiblich, 108 männlich (60%) und 4 (2%) waren von unbekanntem Geschlecht. Das Durchschnittsalter betrug 44,5 Jahre (Interquartilbereich, 34,0 bis 55,5 Jahre). Es wurden Fälle aus 24 Ländern und Regionen außerhalb des chinesischen Festlandes (n = 108) und 25 Provinzen innerhalb des chinesischen Festlandes (n = 73) erhoben. Die meisten Fälle (n = 161) hatten eine bekannte jüngste Geschichte von Reisen nach oder Aufenthalt in Wuhan; andere hatten Hinweise auf Kontakt mit Reisenden aus Hubei oder Personen mit bekannter Infektion. Unter denen, die Symptome in der Gemeinschaft entwickelten, betrug die mittlere Zeit vom Auftreten der Symptome bis zum Krankenhausaufenthalt 1,2 Tage (Bereich 0,2 bis 29,9 Tage) (Abbildung 1).

Tabelle 1. Merkmale von Patienten mit bestätigtem COVID-19 In dieser Analyse (n = 181)*

Passend zum Log-Normal-Modell für alle Fälle schätzten wir die mediane Inkubationszeit von COVID-19 auf 5,1 Tage (KI, 4,5 bis 5,8 Tage) (Abbildung 2). Wir schätzen, dass weniger als 2.5% der infizierten Personen zeigen Symptome innerhalb von 2,2 Tagen (KI, 1,8 bis 2,9 Tage) nach Exposition, und der Beginn der Symptome tritt bei 97,5% der infizierten Personen innerhalb von 11,5 Tagen (KI, 8,2 bis 15,6 Tage) auf. Die Schätzung des Dispersionsparameters betrug 1,52 (CI, 1,32 bis 1,72) und die geschätzte mittlere Inkubationszeit betrug 5,5 Tage.

Um mögliche Verzerrungen durch Symptome von Husten oder Halsschmerzen zu kontrollieren, die durch andere häufigere Krankheitserreger verursacht worden sein könnten, führten wir die gleiche Analyse für die Teilmenge der Fälle mit bekanntem Zeitpunkt des Fieberausbruchs (n = 99) durch, wobei die Zeit von der Exposition bis zum Fieberausbruch als Inkubationszeit verwendet wurde. Wir schätzten die mediane Inkubationszeit bis zum Auftreten von Fieber auf 5,7 Tage (KI, 4,9 bis 6,8 Tage), wobei 2,5% der Personen innerhalb von 2,6 Tagen (KI, 2,1 bis 3,7 Tage) Fieber hatten und 97,5% innerhalb von 12,5 Tagen (KI, 8,2 bis 17,7 Tage) Fieber hatten.

Da die Annahmen über das Auftreten einer lokalen Übertragung und damit die Dauer einer möglichen Exposition innerhalb des chinesischen Festlandes möglicherweise weniger fest sind, analysierten wir auch nur Fälle, die außerhalb des chinesischen Festlandes entdeckt wurden (n = 108). Die mediane Inkubationszeit für diese Fälle betrug 5,5 Tage (CI, 4,4 bis 7,0 Tage), wobei der 95% -Bereich zwischen 2,1 (CI, 1,5 bis 3,2) und 14,7 (CI, 7,4 bis 22,6) Tagen lag. Alternativ können Personen, die das chinesische Festland verlassen haben, eine Untergruppe von Personen mit längeren Inkubationszeiten darstellen, Personen, die vor dem Auftreten der Symptome in China international reisen konnten, oder Personen, die sich entschieden haben, die Meldung der Symptome zu verzögern, bis sie China verlassen haben. Basierend auf den auf dem chinesischen Festland nachgewiesenen Fällen (n = 73) beträgt die mediane Inkubationszeit 4,8 Tage (KI, 4,2 bis 5,6 Tage) mit einem 95% -Bereich von 2,5 (CI, 1,9 bis 3,5) bis 9,2 (CI, 6,4 bis 12,5) Tage. Die vollständigen Ergebnisse dieser Sensitivitätsanalysen sind in Anhang Tabelle 1 dargestellt.

Anhang Tabelle 1. Perzentile der SARS-CoV-2-Inkubationszeit aus ausgewählten Sensitivitätsanalysen*

Wir passen andere häufig verwendete Parametrisierungen der Inkubationszeit an (Gamma-, Weibull- und Erlang-Verteilungen). Die Inkubationszeitschätzungen für diese alternativen Parametrisierungen ähnelten denen aus dem Log-Normal-Modell (Anhang Tabelle 2).

Anhang Tabelle 2. Parameterschätzungen für verschiedene parametrische Verteilungen der Inkubationszeit von SARS-CoV-2 Anhand von 181 bestätigten Fällen*

Angesichts dieser Schätzungen der Inkubationszeit sagten wir die Anzahl der symptomatischen Infektionen voraus, die wir im Laufe eines aktiven Überwachungsprogramms voraussichtlich verpassen würden. Wir haben Personen mit hohem Risiko eingestuft, wenn sie eine Chance von 1 zu 100 haben, nach der Exposition eine symptomatische Infektion zu entwickeln. Bei einem aktiven Überwachungsprogramm von 7 Tagen beträgt die erwartete Anzahl symptomatischer Infektionen pro 10 000 überwachten Hochrisikopersonen 21,2 (99. Perzentil, 36,5) (Tabelle 2 und Abbildung 3). Nach 14 Tagen ist es höchst unwahrscheinlich, dass weitere symptomatische Infektionen bei Hochrisikopersonen unentdeckt bleiben (Mittelwert: 1,0 unentdeckte Infektionen pro 10 000 Personen ). Bei der Einstufung von Personen mit einem „hohen“, „mittleren“ oder „niedrigen“ Risiko für Symptome besteht jedoch weiterhin erhebliche Unsicherheit, und diese Methode berücksichtigt nicht die Rolle einer asymptomatischen Infektion. Wir haben eine Anwendung erstellt, um den Anteil der verpassten COVID-19-Fälle über eine aktive Überwachungsdauer von bis zu 100 Tagen und verschiedene Populationsrisikostufen abzuschätzen (16).

Tabelle 2. Erwartete Anzahl symptomatischer SARS-CoV-2-Infektionen, die während der aktiven Überwachung bei unterschiedlichen Überwachungsdauern und Risiken für eine symptomatische Infektion nach Exposition unentdeckt bleiben würden*

Diskussion

Wir präsentieren Schätzungen der Inkubationszeit für die neuartige Coronavirus-Krankheit (COVID-19), die 2019 in Wuhan, Provinz Hubei, China, auftrat. Wir haben die mittlere Inkubationszeit von COVID-19 auf 5,1 Tage geschätzt und erwarten, dass fast alle infizierten Personen, die Symptome haben, dies innerhalb von 12 Tagen nach der Infektion tun werden. Wir fanden heraus, dass die aktuelle Periode der aktiven Überwachung, die von den US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten empfohlen wird (14 Tage), durch die Evidenz gut gestützt wird (6). Eine symptomatische Erkrankung ist häufig mit der Übertragbarkeit eines Erregers verbunden. Angesichts der jüngsten Hinweise auf eine SARS-CoV-2-Übertragung durch leicht symptomatische und asymptomatische Personen (17, 18) stellen wir jedoch fest, dass die Zeit von der Exposition bis zum Beginn der Infektiosität (Latenzzeit) kürzer sein kann als die hier geschätzte Inkubationszeit mit wichtigen Implikationen für die Übertragungsdynamik.

Unsere Ergebnisse stimmen weitgehend mit anderen Schätzungen der Inkubationszeit überein (1, 7-9). Unsere Analyse, die auf 181 bestätigten COVID-19-Fällen basierte, machte konservativere Annahmen über das mögliche Fenster des Symptombeginns und das Potenzial für eine fortgesetzte Exposition durch Übertragungscluster außerhalb von Wuhan. Beachtenswert ist, dass die Verwendung fester Zeiten des Symptombeginns, wie sie in 3 der 4 vorherigen Analysen verwendet wurde, die Inkubationszeitverteilung verkürzt, indem entweder die maximal mögliche Inkubationszeit verringert wird (wenn der frühestmögliche Zeitpunkt des Symptombeginns verwendet wird) oder die Erhöhung der minimal möglichen Inkubationszeit (wenn der Mittelpunkt oder der spätestmögliche Zeitpunkt des Symptombeginns verwendet wird). Daher berücksichtigt die Verwendung eines Symptombeginnfensters genauer die vollständige Verteilung möglicher Inkubationszeiten.Obwohl unsere Ergebnisse aktuelle Vorschläge für die Dauer der Quarantäne oder der aktiven Überwachung von Personen, die potenziell SARS-CoV-2 ausgesetzt sind, unterstützen, können längere Überwachungszeiträume in extremen Fällen gerechtfertigt sein. Von denen, die infiziert sind und Symptome entwickeln werden, erwarten wir, dass 101 von 10 000 (99. Perzentil, 482) dies nach Ablauf eines 14-tägigen Überwachungszeitraums tun werden (Tabelle 2 und Abbildung 3), und unsere Analysen schließen nicht aus, dass diese Schätzung höher ist. Obwohl es wichtig ist, die Kosten für die Verlängerung der aktiven Überwachung oder Quarantäne gegen die potenziellen oder wahrgenommenen Kosten abzuwägen, wenn ein symptomatischer Fall nicht identifiziert wird, kann es Szenarien mit hohem Risiko geben (z. B. ein Mitarbeiter des Gesundheitswesens, der einen COVID-19-Patienten betreut hat, ohne persönliche Schutzausrüstung zu tragen), in denen es sinnvoll sein könnte, den Zeitraum der aktiven Überwachung zu verlängern.

Diese Analyse hat einige wichtige Einschränkungen. Unsere Daten umfassen frühe Fallberichte mit damit verbundener Unsicherheit in den Expositionsintervallen und dem Auftreten von Symptomen. Wir haben konservative Grenzen der möglichen Exposition und des Symptombeginns verwendet, wo genaue Zeiten nicht bekannt waren, aber es kann weitere Ungenauigkeiten in diesen Daten geben, die wir nicht berücksichtigt haben. Wir haben ausschließlich gemeldete, bestätigte Fälle von COVID-19 berücksichtigt, die Krankenhauspersonen und andere Personen mit schweren Symptomen überrepräsentieren können, obwohl wir feststellen, dass der Anteil der festgestellten leichten Fälle mit der Stärkung der Überwachungs- und Überwachungssysteme zugenommen hat. Die Inkubationszeit für diese schweren Fälle kann von der weniger schweren oder subklinischen Infektionen abweichen und ist in der Regel keine anwendbare Maßnahme für Personen mit asymptomatischen Infektionen.

Unser Modell geht von einem konstanten Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion in Wuhan vom 1. Dezember 2019 bis zum 30. Januar 2020 aus, basierend auf dem Datum des Symptombeginns des ersten bekannten Falles und der letzten bekannten möglichen Exposition innerhalb von Wuhan in unserem Datensatz. Dies ist eine Vereinfachung des Infektionsrisikos, da sich der Ausbruch von einem wahrscheinlichen Ausbruch aus gemeinsamen Quellen im Zusammenhang mit einem Fischmarkt auf eine Übertragung von Mensch zu Mensch verlagert hat. Darüber hinaus legt die phylogenetische Analyse von 38 SARS-CoV-2-Genomen nahe, dass das Virus möglicherweise vor Dezember 2019 im Umlauf war (19). Um die Sensitivität unserer Schätzungen für diese Annahme zu testen, führten wir eine Analyse durch, bei der Fälle mit unbekannten unteren Expositionsgrenzen auf den 1. Dezember 2018 festgelegt wurden, ein ganzes Jahr früher als in unserer Primäranalyse. Die Änderung dieser Annahme hatte nur geringe Auswirkungen auf die Schätzungen des Medians (0, 2 Tage länger als für die Gesamtschätzung) und des 97, 5-th-Quantils (0, 1 Tag länger) der Inkubationszeit. In Datensätzen wie dem unseren, in denen wir für viele Fälle ausreichende Beobachtungen mit genau definierten Minimal- und maximal möglichen Inkubationszeiten haben, hat die Verlängerung der universellen Untergrenze wenig Einfluss auf die Gesamtschätzungen.

Diese Arbeit liefert zusätzliche Beweise für eine mittlere Inkubationszeit für COVID-19 von ungefähr 5 Tagen, ähnlich wie SARS. Unter der Annahme, dass eine Infektion zu Beginn der Überwachung auftritt, gehen unsere Schätzungen davon aus, dass 101 von 10 000 Fällen nach 14 Tagen aktiver Überwachung oder Quarantäne Symptome entwickeln. Ob diese Rate akzeptabel ist, hängt vom erwarteten Infektionsrisiko in der zu überwachenden Population ab und wird als Urteil über die Kosten fehlender Fälle angesehen (14). Die Kombination dieser Urteile mit den hier vorgestellten Schätzungen kann den Beamten des öffentlichen Gesundheitswesens helfen, rationale und evidenzbasierte COVID-19-Kontrollrichtlinien festzulegen.