Die neutrale Theorie der molekularen Evolution behauptet, dass die meisten De-novo-Mutationen entweder in ihren Auswirkungen auf die Fitness so schädlich sind, dass sie kaum eine Chance haben, sich in der Population zu fixieren, oder unter einer so schwachen Selektion stehen, dass sie genetischer Drift (Kimura 1968, 1983; King und Jukes 1969). Darüber hinaus ist die Substitutionsrate neutraler Mutationen zwischen Arten gleich der Mutationsrate (Kimura 1968). Eine kritische erste Erweiterung dieses Rahmens beinhaltete die Einbeziehung nahezu neutraler Mutationen sowie die Erkenntnis, dass der Anteil des Genoms, der durch selektiv eingeschränkte Stellen repräsentiert wird (wo Mutationen eine geringe Wahrscheinlichkeit der Fixierung durch Drift aufweisen), von der effektiven Populationsgröße der Spezies oder der genomischen Region abhängt (Ohta 1973). Während sie zur Fixierung oder zum Verlust führen, tragen neutrale und nahezu neutrale Mutationen zur Variation der DNA-Sequenz innerhalb von Populationen bei. Die neutrale Theorie stellt ferner die Hypothese auf, dass vorteilhafte Mutationen im Vergleich zur konstanten Eingabe neutraler und schädlicher Varianten so selten sind, dass sie in Proben mit segregierender Variation selten vorhanden sein sollten, insbesondere wegen ihrer schnellen Ausbreitung zur Fixierung.

Diese Ideen haben das Denken der Evolutionsbiologen stark verändert. Die genetische Drift wurde viel ernster genommen als zuvor und stimulierte eine große Anzahl fruchtbarer empirischer Forschungen zur molekularen Evolution und Variation sowie grundlegende Fortschritte in der stochastischen Evolutionstheorie, die in Kimuras einflussreichem Buch (Kimura 1983) zusammengefasst sind. Es ist jetzt schwer zu erkennen, wie radikal diese Sicht der Evolution war: in den 1950er und 1960er Jahren wurden fast alle evolutionären Veränderungen der gerichteten natürlichen Selektion zugeschrieben, und es wurde angenommen, dass die meisten Polymorphismen mit Allelen bei Zwischenfrequenzen durch ausgleichende Selektion aufrechterhalten werden (z. B. Ford 1975). Trotz seiner bahnbrechenden Beiträge zur stochastischen populationsgenetischen Theorie lehnte Fisher bekanntermaßen jede signifikante evolutionäre Rolle für die genetische Drift ab (Fisher 1930), obwohl es bemerkenswert ist, dass Wright gleichzeitig eine tiefe Wertschätzung für die Bedeutung dieser stochastischen Effekte entwickelt hatte, die später gerechtfertigt wurde, als molekulare Varianten untersucht wurden (Wright 1931). Vor diesem historischen Hintergrund diskutieren Kern und Hahn (2018) eine angebliche Kontroverse in der Populationsgenetik über die Vorhersagekraft und Anwendbarkeit der Neutralen Theorie, beginnend mit dem Vorschlag, dass „die Allgegenwart adaptiver Variation sowohl innerhalb als auch zwischen Arten bedeutet, dass eine umfassendere Theorie der molekularen Evolution angestrebt werden muss.“ Obwohl diejenigen, die ursprünglich die neutrale Theorie entwickelten, nicht behaupteten, dass alle Sequenzänderungen neutral sind — tatsächlich entwickelte Kimura selbst einige der grundlegendsten theoretischen Formulierungen der Selektion und ihrer Wechselwirkungen mit der genetischen Drift — Kern und Hahn (2018) argumentieren, dass moderne Daten die ursprünglichen Beweise für die neutrale Theorie zerstört haben. Dies ist kein neuer Anspruch. Zum Beispiel kritisierte Gillespie einige der ursprünglichen Argumente zugunsten der Neutralität (z. B. Gillespie 1991), und fast identische Ansichten wurden in Hahn (2008) geäußert. Die Neuheit der Argumente von Kern und Hahn (2018) liegt hauptsächlich in ihrer Betonung der Auswirkungen der Selektion an verknüpften Stellen auf Variationsmuster innerhalb von Genomen. Dementsprechend konzentrieren wir uns hauptsächlich auf diesen Aspekt ihres Papiers. Wie deutlich wird, ergibt sich ein großes Problem mit Kern und Hahns Ansichten aus ihrer engen Definition der Neutralen Theorie, die sie wie folgt zusammenfassen: „Unterschiede zwischen Arten sind auf neutrale Substitutionen (nicht adaptive Evolution) und (….) Polymorphismen innerhalb von Arten sind nicht nur neutral, sondern haben auch eine Dynamik, die vom Mutationsdriftgleichgewicht dominiert wird.“Um diese enge Sichtweise zu unterstützen, argumentieren Kern und Hahn für pervasive Effekte der Selektion, die sich stark auf eine kleine Anzahl von populationsgenomischen Studien stützen, die darauf hindeuten, dass bis zu 50% der Aminosäureersatzsubstitutionen in Drosophila adaptiv sind (siehe zum Beispiel die Übersicht von Sella et al. 2009), die sie behaupten, widerspricht Kimuras (1968, 1983) und King and Jukes ‚ (1969) Behauptung, dass die meisten solcher Substitutionen durch genetische Drift verursacht werden. Abgesehen von der inhärenten Unsicherheit in diesen Schätzungen (diskutiert von Fay 2011) ist es irreführend, sie zu verwenden, um die allgemeine Behauptung aufzustellen, dass die neutrale Theorie nicht ausreicht, um genomweite Variations‐ und Evolutionsmuster zu erklären; Diese abgeleiteten Häufigkeiten adaptiver Substitutionen betreffen meist nur den kleinen Teil des Genoms, der für Proteine kodiert (z. B. <2% des menschlichen Genoms; siehe Lander et al. 2001). Kern und Hahn überschätzen die Verbreitung adaptiver Substitutionen weiter, indem sie Studien an Menschen und Pflanzen hervorheben, die sich auf die begrenzte Teilmenge von Genen konzentrieren, die sich schnell entwickeln. Die Zirkularität, die darin besteht, die überwiegende Mehrheit neutraler oder nahezu neutraler Substitutionen im gesamten Genom zu ignorieren und dann eine signifikante Rolle für die Neutralität abzulehnen, rechtfertigt kaum die Notwendigkeit der von Hahn (2008) befürworteten „Selektionstheorie der molekularen Evolution“. Zweitens betonen Kern und Hahn (2018) in Bezug auf die Auswirkungen der Selektion auf verknüpfte neutrale oder nahezu neutrale Standorte die gut etablierte positive Korrelation zwischen Rekombinationsraten und Variationsgraden, die bei mehreren Arten beobachtet wurde (Cutter und Payseur 2013). Sie beginnen mit der sehr starken Behauptung, dass „diese Ergebnisse implizieren, dass fast keine Loci in irgendeinem Organismus frei von den Auswirkungen der Selektion sind.“ Diese weit gefasste Behauptung ist ungerechtfertigt, da es relativ wenige Arten gibt, für die solche Daten verfügbar sind. Obwohl diese Korrelation (erstmals dokumentiert in Drosophila melanogaster von Begun und Aquadro 1992) tatsächlich darauf hindeutet, dass die Selektion die neutrale Variation an verknüpften Stellen durch den Prozess des Trampen reduziert, können auch die mutagenen Effekte der Rekombination selbst zu diesem Muster beitragen (Pratto et al. 2014; Arbeithuber et al. 2015). Trampen kann sowohl selektive Sweeps beinhalten, die durch die Ausbreitung günstiger Mutationen verursacht werden (Maynard Smith und Haigh 1974), als auch die Entfernung neutraler Varianten, die eng mit schädlichen Mutationen verbunden sind — Hintergrundselektion (Charlesworth et al. 1993; Charlesworth 2012). In einem expliziten Vergleich zwischen Modellen der weit verbreiteten reinigenden Selektion an schwach schädlichen Allelen und der wiederkehrenden positiven Selektion an nützlichen Allelen, Lohmueller et al. (2011) fanden eine viel bessere Anpassung des ersteren an das beobachtete Muster beim Menschen (siehe auch Pouyet et al. 2018), ebenso wie Comeron (2014) für Drosophila. Wichtig ist, dass Beobachtungen von eukaryotischen Genomen, einschließlich Menschen und Mäusen, zeigen, dass der Polymorphismus in der Nachbarschaft von kodierenden oder konservierten nichtkodierenden Sequenzen niedrig ist und ungefähr monoton von ihnen weg zunimmt (Cutter und Payseur 2013; Johri et al. 2017; Lynch et al. 2017). Während selektive Sweeps zu diesem Muster beitragen können und tatsächlich erforderlich sind, um andere Beobachtungen zu erklären (Campos et al. 2017) implizieren diese Ergebnisse, dass alle beteiligten selektiven Sweeps eher lokale Auswirkungen haben müssen. Trotz dieser Ergebnisse betonen Kern und Hahn (2018) Studien, die sich auf eine pervasive positive Selektion berufen, um genomweite Variationsmuster zu erklären (z. B. Garud et al. 2015; Schrider und Kern 2017). Diese behaupteten Auswirkungen müssen jedoch mit Vorsicht bewertet werden, da sie die Auswirkungen der (unbekannten) demografischen Geschichte der betreffenden Populationen, die nicht im Gleichgewicht sind, nicht ausschließen oder nicht angemessen berücksichtigen.

Ungeachtet des genauen Zusammenspiels der beiden Formen des Trampen, der Hintergrundselektion und der selektiven Sweeps, bei der Gestaltung von Variationsmustern ist es wichtig zu beachten, dass beide die Fixierungswahrscheinlichkeit neutraler Mutationen beeinflussen (Birky und Walsh 1988), die die Geschwindigkeit der neutralen Sequenzentwicklung bestimmt. Beide Modelle basieren auf starken Beweisen, dass die überwiegende Mehrheit der segregierenden Variation neutral oder nahezu neutral ist, und keines der beiden Modelle widerspricht den Beweisen, dass die überwiegende Mehrheit der festen Unterschiede zwischen Populationen und Arten ebenfalls neutral oder nahezu neutral ist. Darüber hinaus können sowohl Hintergrundselektion als auch selektive Sweeps als Verringerung der effektiven Populationsgröße (Ne) betroffener Genomregionen angesehen werden, zumindest in erster Näherung (siehe Charlesworth 2009). Wie von Kimura und Ohta gezeigt (Kimura und Ohta 1971; Ohta 1973; Kimura 1983) bewirkt eine Reduktion von Ne, dass die Fixierungswahrscheinlichkeiten von Mutationen mit selektiven Effekten näher an denen neutraler Mutationen liegen, so dass die Fixierungsrate nützlicher Mutationen verringert und die Fixierungsrate schädlicher Mutationen erhöht wird — wodurch der Anteil von Mutationen erhöht wird, die sich als effektiv neutral verhalten. Somit betonen diese Trampen Effekte nur weiter die grundlegende evolutionäre Rolle der genetischen Drift. Obwohl sich die frühesten Formulierungen der Neutralen Theorie auf die Dynamik einzelner Loci konzentrierten und die Auswirkungen der Selektion bei der Verringerung der Ne-Werte an verknüpften Loci nicht untersucht wurden, hätten wir diese Muster ohne die Beiträge von Kimura und Ohta nicht verstehen können. Es ist einfach ein Missverständnis der Rolle theoretischer Modelle bei der Aufklärung der Interpretation von Daten zu behaupten, wie Kern und Hahn (2018), dass Trampen Effekte implizieren, dass Ebenen des Polymorphismus nicht im Mutationsdriftgleichgewicht sind, und „daher aktuelle Daten scheinen grundsätzlich unvereinbar mit der neutralen Theorie zu sein.“

Alle fünf Punkte stimmen voll und ganz mit der bahnbrechenden Arbeit von Kimura und Ohta überein. Darüber hinaus sind Entwicklungen, die im Lichte empirischer Beobachtungen nach Kimuras erster Veröffentlichung gemacht wurden, eine direkte Erweiterung der neutralen Theorie. Sie demonstrieren ihre anhaltende Bedeutung, anstatt sie zu zerstören. In den letzten fünf Jahrzehnten haben solche Erkenntnisse unser Verständnis des Zusammenspiels von Populationsgröße und Drift‐Selektionsdynamik verbessert (Ohta 1973) und die Trampen-Effekte der Selektion beschrieben, die durch die vergleichsweise seltene Klasse nützlicher Mutationen (Maynard Smith und Haigh 1974) sowie durch die viel häufigere Klasse schädlicher Mutationen (Charlesworth et al. 1993). Dieser Rahmen diente auch als Organisationsprinzip für das Verständnis von Variationsmustern in der Genomarchitektur (Lynch 2007) und für das Verständnis der Evolution zellulärer Merkmale, einschließlich der Mutationsrate selbst (Lynch et al. 2016). Daher ist unsere Verwendung des Begriffs „bahnbrechend“ zur Beschreibung der Neutralen Theorie nicht dazu gedacht, einen wissenschaftlichen Fortschritt zu implizieren, der von Anfang an vollständig ausgebildet war. Wie andere große wissenschaftliche Fortschritte wurde die Neutrale Theorie im Laufe der Zeit im Lichte späterer Beobachtungen und Gedanken angepasst und modifiziert, behält aber ihren Wert. Zum Beispiel wurden Darwins Erkenntnisse und Überlegungen, die den Betrieb der natürlichen Selektion unterstützen, nicht aufgegeben, weil er keine zufriedenstellende Theorie der Vererbung hatte — tatsächlich stärkte die Einbeziehung dieses späteren Wissens nur die zugrunde liegenden Konzepte (Fisher 1930). In ähnlicher Weise sollte die neutrale Theorie nicht wegen der fehlenden Betonung der Auswirkungen der Selektion an verknüpften Stellen in ihrer ursprünglichen Formulierung verworfen werden, da nachfolgende Studien nur dazu gedient haben, die grundlegende Rolle der nahezu Neutralität und der genetischen Drift bei der Gestaltung der beobachteten Variation zu betonen innerhalb und zwischen Arten. In der Tat gehörten Ohta und Kimura zu den ersten, die solche Effekte in ihrer Analyse der offensichtlichen Überdominanz an neutralen Stellen untersuchten, die durch Verknüpfung mit Stellen induziert wurde, die einem heterozygoten Vorteil oder einer Selektion gegen schädliche Mutationen unterliegen (Ohta und Kimura 1970; 1971).

Insgesamt hat der Übergang zur Molekularbiologie die Bedeutung der Populationsgenetik für unser Verständnis der Evolution erhöht. Darüber hinaus hat der Zustrom molekularer Daten, anstatt den vorherigen theoretischen Rahmen zu entwirren, viele prägenomische theoretische Entwicklungen unterstützt. Obwohl das Gebäude möglicherweise noch nicht vollständig ist, hat die neutrale Theorie das Denken der Menschen über die Evolution auf molekularer Ebene verändert, und dieser Rahmen dient weiterhin als Grundlage der modernen evolutionären Genomik. Daher ist den Wissenschaftlern, die diese Theorie im Detail ausgearbeitet und viel von dem vorweggenommen haben, was sie uns sagen könnte, wenn Gene (und Genome) sequenziert werden könnten, ein großes Verdienst zu verdanken.