Pathophysiologie der DIC

Anomalien des hämostatischen Systems bei Patienten mit DIC ergeben sich aus der Summe der Vektoren für Hyperkoagulation und Hyperfibrinolyse (Abbildung 1). Wenn der Vektor für die Hyperfibrinolyse bemerkenswert und dominant ist, ist Blutung das Hauptsymptom; dieser Typ wird als Blutungstyp oder Hyperfibrinolyse-Vorherrschungstyp von DIC bezeichnet. Diese Form der DIC wird häufig bei Patienten mit Leukämie wie akuter Promyelozytenleukämie (APL), geburtshilflichen Erkrankungen oder Aortenaneurysmen beobachtet . Auf der anderen Seite, wenn der Vektor für die Hyperkoagulation bemerkenswert und dominant ist, ist Organversagen das Hauptsymptom; Diese Art von DIC wird als Organversagentyp, Hyperkoagulationsprädominanztyp oder Hypofibrinolysetyp von DIC bezeichnet. Diese Form der DIC wird häufig bei Patienten mit Infektionen, insbesondere Sepsis, beobachtet. Ein Anstieg des Spiegels des Plasminogenaktivator-Inhibitors I (PAI-I), der durch deutlich erhöhte Spiegel von Zytokinen und Lipopolysacchariden (LPS) im Blut induziert wird, wurde als Ursache für eine Hypofibrinolyse berichtet. Darüber hinaus sind bei Patienten mit Sepsis extrazelluläre Neutrophilenfallen (NETs) vorhanden , die DNA mit Histon, neutrophiler Elastase und Cathepsin G freisetzen, um Krankheitserreger einzufangen und abzutöten. Histone fördern die Apoptose von vaskulären Endothelzellen und die Thrombozytenaggregation , während neutrophile Elastase und Cathepsin G den Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) zersetzen, um die Thrombusbildung zu fördern . Darüber hinaus wird High Mobility Group Box 1 (HMGB-1) von verletzten und toten Zellen emittiert, um die Entzündungsreaktion zu verstärken.

Blutungen, Organversagen, massive Blutungen und nicht symptomatische Arten von DIC.

Wenn beide Vektoren für Hyperkoagulation und Hyperfibrinolyse bemerkenswert und stark sind, treten starke Blutungen auf, gefolgt vom Tod, wenn keine ausreichende Menge Blut transfundiert wird; Diese Art von DIC wird als massive Blutung oder konsumtive Art von DIC bezeichnet. Diese Form der DIC wird bei Patienten beobachtet, die nach einer größeren Operation starke Blutungen aufweisen, oder bei Patienten mit geburtshilflichen Erkrankungen.

Wenn beide Vektoren schwach sind, gibt es fast keine klinischen Symptome, obwohl Anomalien in klinischen Labortests beobachtet werden; diese Art von DIC wird als nicht symptomatischer DIC-Typ oder Prä-DIC bezeichnet . In einer retrospektiven Studie wurde berichtet, dass die Behandlung von Pre-DIC wirksam ist. Die Diagnose und Behandlung der vier Arten von DIC unterscheiden sich . Darüber hinaus wird die Diagnose und Behandlung von DIC durch die Tatsache erschwert, dass sich die Arten von DIC verschieben oder ändern können. Patienten mit DIC, die durch Sepsis (Organversagentyp), hämatologische Malignität oder Geburtshilfe (Blutungstyp) verursacht werden, können erfolgreich gegen DIC behandelt werden, während DIC im Zusammenhang mit soliden Krebsarten möglicherweise nicht auf Standardbehandlungen anspricht . Da sich die mit soliden Krebsarten assoziierte DIC von den oben genannten vier Arten von DIC unterscheidet, sollte sie separat analysiert werden.

Diagnose von DIC

Bewertungssystem

Verschiedene klinische Grunderkrankungen können sich auf die Laborparameter auswirken, die normalerweise zur Diagnose von DIC erhalten werden, wie globale Gerinnungstests, die Thrombozytenzahl, die Prothrombinzeit (PT) und die Fibrinogen-, Fibrinogen- und Fibrinabbauprodukte (FDPs). Um den Diagnoseprozess zur Erkennung von DIC zu erleichtern, wird in jeder der vier verschiedenen Richtlinien die Verwendung eines Bewertungssystems empfohlen . Drei verschiedene diagnostische Kriterien mit ähnlichen globalen Gerinnungstests wurden vom ISTH / SSC, dem japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales (JMHLW) und der Japanischen Vereinigung für Akutmedizin (JAAM) festgelegt . Der JMHLW-Score korreliert gut mit dem Schweregrad der DIC und kann verwendet werden, um das Ergebnis der Krankheit vorherzusagen . Der ISTH Overt DIC Score ist nützlich und spezifisch für die Diagnose von DIC aufgrund infektiöser und nicht infektiöser Ätiologien . Der JAAM-Score ist empfindlich für den Nachweis von septischem DIC und korreliert mit den ISTH- und JMHLW-Scores und dem Krankheitsergebnis . Eine prospektive Studie in Japan berichtete keine signifikanten Unterschiede in der Odds Ratio für die Vorhersage von DIC-Ergebnissen unter diesen drei diagnostischen Kriterien , was darauf hindeutet, dass die Identifizierung von molekularen hämostatischen Markern und Änderungen der globalen Gerinnungstests zusätzlich zur Anwendung von Scoring-Systemen erforderlich ist. Die Verwendung einer Kombination von Tests, die im Laufe der Zeit bei Patienten mit Verdacht auf DIC wiederholt werden, kann in den meisten Fällen zur Diagnose der Störung mit hinreichender Sicherheit verwendet werden . Es wurde eine Vorlage für ein nicht-offenes DIC-Bewertungssystem vorgeschlagen, einschließlich globaler Gerinnungstests, Änderungen globaler Gerinnungstests sowie hämostatischer molekularer Marker .

Der Blutungstyp der DIC kann leicht anhand der ISTH-Overt-DIC- und JMHLW-Kriterien diagnostiziert werden, während der Organversagentyp der DIC gemäß den JAAM-Diagnosekriterien diagnostiziert wird . Die massive Blutung (consumptive) Art von DIC kann mit jedem der drei diagnostischen Kriterien diagnostiziert werden ; Es ist jedoch schwierig, die nicht-symptomatische Art von DIC mit diesen Kriterien zu diagnostizieren. Die Verwendung hämostatischer molekularer Marker ist erforderlich, um den nicht symptomatischen Typ der DIC zu diagnostizieren.

Labortests

Globale Gerinnungstests liefern wichtige Hinweise auf den Grad der Aktivierung und des Verbrauchs von Gerinnungsfaktoren. Obwohl die PT bei etwa 50% der Patienten mit DIC zu einem bestimmten Zeitpunkt während ihres klinischen Verlaufs verlängert ist , werden bei Patienten mit Lebererkrankungen oder Vitamin-K-Mangel häufig Anomalien beobachtet. Eine Verringerung der Thrombozytenzahl oder ein deutlicher Abwärtstrend bei nachfolgenden Messungen ist ein empfindliches Zeichen für DIC , obwohl dieses Muster auch bei Patienten mit Knochenmarkstörungen beobachtet wird. Ein reduzierter Fibrinogenspiegel ist ein wertvoller Indikator für die Diagnose einer DIC aufgrund von Leukämie oder geburtshilflichen Erkrankungen; Es wird jedoch bei den meisten septischen DIC-Patienten nicht beobachtet . Erhöhte fibrinbezogene Marker (FRMs) wie FDP , D-Dimer oder lösliches Fibrin (SF) spiegeln die Fibrinbildung wider. SF-Assays bieten theoretische Vorteile beim Nachweis von DIC und spiegeln die Auswirkungen von Thrombin auf Fibrinogen genauer wider, obwohl die Halbwertszeit kurz ist. Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass viele Zustände, wie Trauma, kürzliche Operation, Blutung oder venöse Thromboembolie (VTE), mit erhöhtem FRMs verbunden sind. Reduktionen der Spiegel natürlicher Antikoagulanzien wie Antithrombin (AT) und Protein C sind bei Patienten mit DIC häufig. Obwohl die Messung der AT-Aktivität nützlich ist, um die volle Wirksamkeit von Heparin zu erreichen , kann dieser Parameter nicht in allen Krankenhäusern schnell und einfach gemessen werden. Diese Aktivitäten korrelieren mit der Leberfunktion und / oder der Albuminkonzentration. Eine reduzierte ADAMTS13 (eine Disintegrin-ähnliche und Metalloproteinase mit Thrombospondin Typ 1 und 13) Aktivität und erhöhte lösliche Thrombomodulin (TM), PAI-I und von Willebrand-Faktor-Propeptidspiegel werden häufig bei Patienten mit DIC beobachtet und haben gezeigt prognostische Bedeutung . Es wurde gezeigt, dass die biphasische Wellenform der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT) mit DIC assoziiert ist und einen positiven Vorhersagewert für die Krankheit zu haben scheint . Obwohl viele attraktive Marker für DIC berichtet wurden, kann kein einzelner Marker zur Diagnose von DIC allein verwendet werden (Tabelle 2). Daher empfehlen die oben genannten vier Richtlinien, dass DIC nicht anhand des Spiegels eines einzelnen Markers diagnostiziert werden kann, sondern anhand der Kombination von Labormarkern. Unter den vier Arten von DIC sind PT, Fibrinogen und Thrombozyten wichtige Parameter für die Diagnose des massiven Blutungstyps von DIC, während Fibrinogen, FDP und Plasmin-Plasmin-Inhibitor-Komplex (PPIC) für den Nachweis des Blutungstyps von DIC wichtig sind. Währenddessen sind Thrombozyten, PT und AT wichtig für die Diagnose des Organversagentyps von DIC und hämostatische molekulare Marker wie SF und der Thrombin-AT-Komplex sind wichtig für die Diagnose des nicht symptomatischen DIC-Typs.

Behandlung von DIC

Behandlung der Grunderkrankung

Der Eckpfeiler der DIC-Behandlung ist die Behandlung der Grunderkrankungen, wie die Verabreichung von Antibiotika oder die chirurgische Drainage bei Patienten mit infektionskrankheiten und Krebsmedikamente oder Operationen bei Patienten mit malignen Erkrankungen. Alle vier Leitlinien stimmen in diesem Punkt überein, obwohl es keine qualitativ hochwertigen Beweise für die Wirksamkeit der Behandlung der zugrunde liegenden Störung bei DIC-Patienten gibt. DIC löst sich in vielen Fällen spontan auf, wenn die zugrunde liegende Störung richtig behandelt und verbessert wird. In einigen Fällen ist jedoch eine zusätzliche unterstützende Behandlung erforderlich, die speziell auf Anomalien im Gerinnungssystem abzielt. Eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) zur Anwendung von All-trans-Retinsäure (ATRA) im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie bei Patienten mit APL zeigte, dass die Mortalitätsrate in der ATRA-Gruppe signifikant niedriger war . ATRA übt unterschiedliche Wirkungen auf das Fortschreiten der APL sowie gerinnungshemmende und antifibrinolytische Wirkungen aus . In ähnlicher Weise haben mehrere RCTs zur Behandlung von Sepsis und DIC parallele Verbesserungen der Gerinnungsstörung und der DIC gezeigt, obwohl die Daten nicht immer übereinstimmend waren. Die Behandlung der Grunderkrankung ist zunächst bei Patienten mit Blutungen, Organversagen und nicht symptomatischen DIC-Typen erforderlich, während bei Patienten mit massiven Blutungen Bluttransfusionen erforderlich sind Typ von DIC (Tabelle 3).

Bluttransfusion

Deutlich niedrige Thrombozytenwerte und Gerinnungsfaktoren, insbesondere Fibrinogen, können das Blutungsrisiko erhöhen. Die oben genannten vier Richtlinien empfahlen die Verabreichung von Thrombozytenkonzentrat (PC) und frisch gefrorenem Plasma (FFP) bei DIC-Patienten mit aktiver Blutung oder solchen mit hohem Blutungsrisiko, die invasive Eingriffe erfordern, ohne qualitativ hochwertige Evidenz. Die Schwelle für die Transfusion von Blutplättchen hängt vom klinischen Zustand des DIC-Patienten ab. Im Allgemeinen wird PC bei DIC-Patienten mit aktiver Blutung und einer Thrombozytenzahl von ≦50 × 109 / l verabreicht. Eine viel niedrigere Schwelle von 10 bis 20 × 109 / l wird bei nicht blutenden Patienten angewendet, die nach einer Chemotherapie eine DIC entwickeln. PC kann in höheren Konzentrationen bei Patienten verabreicht werden, bei denen aufgrund anderer klinischer oder Labormerkmale ein hohes Blutungsrisiko besteht . Die Transfusion von PC oder FFP wird normalerweise bei Patienten mit massiven Blutungen oder Blutungsarten von DIC durchgeführt. Es ist notwendig, große Plasmavolumina zu verwenden, um Gerinnungsdefekte zu korrigieren, die mit einer verlängerten APTT oder PT (mehr als das 1,5-fache des Normalwerts) oder einem verringerten Fibrinogenspiegel (weniger als 1,5 g / dl) verbunden sind. Eine Anfangsdosis von 15 ml / kg FFP wird klinisch empfohlen und normalerweise verabreicht. Da die Folgen einer Volumenüberlastung in diesem Zusammenhang berücksichtigt werden müssen, können kleinere Volumina an Prothrombinkomplexkonzentrat in dieser Einstellung nützlich sein. Da spezifische Fibrinogendefizite, die mit dem massiven Blutungstyp der DIC verbunden sind, durch die Verabreichung von gereinigten Fibrinogenkonzentraten oder Kryopräzipitaten korrigiert werden können, empfahlen drei der Richtlinien diese Behandlungen (Tabelle 3). Das Ansprechen auf die Blutkomponententherapie sollte sowohl klinisch als auch durch wiederholte Beurteilung der Thrombozytenzahl und der Gerinnungsparameter nach Verabreichung dieser Komponenten überwacht werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit von rekombinantem Faktor VIIa bei DIC-Patienten mit lebensbedrohlichen Blutungen ist nicht bekannt, und diese Behandlung sollte mit Vorsicht oder als Teil einer klinischen Studie angewendet werden.

Heparin

Obwohl die Verabreichung von Antikoagulanzien ein rationaler Ansatz ist, der auf der Vorstellung beruht, dass DIC durch eine ausgedehnte Aktivierung der Gerinnung gekennzeichnet ist, gibt es mehrere Unterschiede in den Empfehlungen für die Verwendung von Heparin bei DIC-Patienten zwischen den vier Richtlinien (Tabelle 1) . Therapeutische Dosen von Heparin sollten in Fällen von DIC in Betracht gezogen werden, in denen Thrombose vorherrscht. Eine kleine RCT zeigte, dass Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) unfraktioniertem Heparin (UFH) zur Behandlung von DIC überlegen ist , was darauf hindeutet, dass die Verwendung von LMWH in diesen Fällen der von UFH vorgezogen wird. Der mit LMWH erreichte Hemmungsgrad ist für den aktivierten Gerinnungsfaktor Xa (Xa) höher als für Thrombin. Patienten mit DIC haben ein hohes Risiko für VTE-Ereignisse, und die Verabreichung einer VTE-Prophylaxe mit UFH-, LMWH- und / oder mechanischen Methoden ist zum Standard der Behandlung bei Patienten mit DIC geworden . Obwohl experimentelle Studien gezeigt haben, dass Heparin die Aktivierung der Gerinnung bei der Einstellung von DIC zumindest teilweise hemmen kann , gibt es keine RCTs, die belegen, dass die Verwendung von Heparin bei Patienten mit DIC zu Verbesserungen der klinisch relevanten Ergebnisse führt. Eine kürzlich durchgeführte große Studie mit Patienten mit schwerer Sepsis zeigte einen nicht signifikanten Nutzen von niedrig dosiertem Heparin für die 28-Tage-Mortalität und unterstrich, wie wichtig es ist, die Heparinbehandlung bei Patienten mit DIC und abnormalen Gerinnungsparametern nicht abzubrechen . Unterdessen ist die 28-Tage-Mortalität in Placebogruppen, die mit Heparin behandelt wurden, niedriger als in Placebogruppen ohne Heparin nach Subklassenanalysen der RCT schwerer Sepsis . Obwohl es nicht einfach ist, den AT-Spiegel in allen Krankenhäusern schnell zu messen, um zu entscheiden, ob eine dringende Heparinbehandlung verabreicht werden soll, ist die Messung dieses Parameters nützlich, um die volle Wirksamkeit von Heparin zu erreichen. Die Verabreichung von Heparin wird bei Patienten mit Blutungen oder massiven Blutungen aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos nicht empfohlen, obwohl es bei Patienten mit nicht symptomatischem DIC-Typ empfohlen wird, um das Auftreten einer tiefen Venenthrombose (TVT) zu verhindern (Tabelle 3).

Anti-Xa-Wirkstoffe

Sowohl Fondaparinux® als auch Danaparoid sodium® aktivieren AT spezifisch, um Xa zu hemmen. Die Behandlung mit Fondaparinux® wird zur Prophylaxe der TVT nach orthopädischen Eingriffen empfohlen; Es gibt jedoch wenig Hinweise auf die Anwendung bei kritisch kranken Patienten und Patienten mit anderen Arten von DIC. Danaparoid sodium® wird in Japan zur Behandlung von DIC angewendet, obwohl keine RCTs eine Verringerung der Mortalität oder der Auflösungsrate von DIC gezeigt haben. Es gibt signifikante Beweise für die Verwendung dieser Medikamente als Prophylaxe für DVT ; es gibt jedoch wenig Hinweise auf die Anwendung dieser Mittel bei Patienten mit DIC, und sie werden bei Patienten mit Blutungen oder massiven Blutungen nicht empfohlen Typ von DIC (Tabelle 3). Diese Medikamente werden auch nicht bei Patienten mit Nierenversagen empfohlen.

Synthetische Proteaseinhibitoren

Synthetische Proteaseinhibitoren, wie Gabexatmesilat® und Nafamostat®, weisen multiple Funktionen auf, einschließlich antagonistischer Wirkungen auf das Kinin /Kallikrein-System, die Fibrinolyse, das Komplementsystem und das Gerinnungssystem. Gabexate Mesilate® und Nafamostat® wurden in Japan häufig verwendet und bewertet ; Es gibt jedoch keine RCTs, die eine Verringerung der Mortalität oder eine Verbesserung der Auflösungsrate von DIC zeigen. Da diese Arzneimittel milde gerinnungshemmende und antifibrinolytische Wirkungen haben, werden sie häufig bei Patienten mit Blutungen, massiven Blutungen und nicht symptomatischen DIC-Typen angewendet (Tabelle 3).

Natürlicher Proteaseinhibitor

Die Verwendung von Wirkstoffen, die in der Lage sind, dysfunktionale Antikoagulanzien bei Patienten mit DIC wiederherzustellen, wurde ausführlich untersucht. Obwohl es viele RCTs von klinisch kranken Patienten gibt, wurden fast alle RCTs bei Patienten mit Sepsis durchgeführt, mit wenigen RCTs von Patienten mit DIC, was darauf hindeutet, dass BCSH und SISET ihre Empfehlungen für die DIC-Behandlung auf der Grundlage von Studien zur Sepsis und nicht zur DIC festgelegt haben.

AT und der Heparin / Heparinoid-Komplex hemmen hauptsächlich Xa und Thrombin, während das APC / TM-System Thrombin, FVa und FVIIIa hemmt (Abbildung 2). Jede der vier Richtlinien enthält unterschiedliche Empfehlungen zur Verwendung von Antikoagulanzien-Faktor-Konzentraten (Tabelle 1). Eine groß angelegte multizentrische RCT, die die Auswirkungen von AT concentrate auf die Mortalität bei Patienten mit schwerer Sepsis direkt untersuchte, zeigte keine signifikanten Reduktionen bei den mit AT Concentrate behandelten Patienten . Interessanterweise zeigte die Untergruppe der Patienten mit DIC, die kein Heparin erhielten, einen bemerkenswerten Überlebensvorteil ; Dieser Befund erfordert jedoch eine prospektive Validierung. In einer prospektiven multizentrischen Studie war die Wirksamkeit von AT in der Gruppe mit 3.000 Einheiten / Tag höher als in der Gruppe mit 1.500 Einheiten / Tag .

Regulierung des Gerinnungssystems.

Die klinische Wirksamkeit von rekombinantem humanem aktiviertem Protein C (rhAPC) bei Patienten mit schwerer Sepsis wurde in einer großen RCT nachgewiesen , obwohl eine prospektive Studie mit septischen Patienten mit relativ geringem Schweregrad der Erkrankung keinen Nutzen der rhAPC-Therapie zeigte . Der Entzug von rhAPC aus Sepsis-Behandlungsschemata wurde vorgeschlagen, nachdem eine RCT des septischen Schocks keinen Nutzen gezeigt hatte . Unterdessen verbesserte die Behandlung mit Plasma-abgeleitetem APC die Ergebnisse in einer kleinen RCT in Japan; Das Medikament ist jedoch nicht für die Behandlung von DIC zugelassen. Es gibt keine nützlichen RCTs der Verabreichung von Protein C-Konzentrat zur Behandlung von Sepsis oder DIC.

Eine RCT, die die Behandlung mit rhTM mit der von UFH verglich, zeigte, dass die rhTM-Therapie die Auflösungsrate von DIC signifikant erhöhte, obwohl die Mortalität nicht signifikant verringert wurde. In einer anderen Studie mit DIC reduzierte die Behandlung mit rhTM die Mortalität relativ und reduzierte die Schwere des Organversagens im Vergleich zu einem Placebo signifikant . Eine weitere RCT schwerer Sepsis zeigte, dass die Verabreichung von rhTM die Mortalität tendenziell verbesserte .

Die Verabreichung von AT, rhTM oder APC kann bei DIC-Patienten in Betracht gezogen werden. Weitere prospektive Nachweise aus RCTs, die einen Nutzen bestätigen, sind erforderlich . Die Behandlung mit AT und rhTM wird bei Patienten mit DIC-Organversagen empfohlen (Tabelle 3).

Antifibrinolytische Behandlung

Antifibrinolytika sind wirksam bei der Behandlung von Blutungen, obwohl die Verwendung dieser Medikamente bei Patienten mit Organversagen oder nicht-symptomatischer Art von DIC im Allgemeinen nicht empfohlen wird . Eine Ausnahme kann bei Patienten mit Blutungen oder schweren Blutungen des DIC gemacht werden. Die vier Leitlinien weisen einige Unterschiede in diesen Empfehlungen auf (Tabelle 1). Eine Studie von APL zeigte eine vorteilhafte Wirkung von Antifibrinolytika in dieser Situation ; es wurden jedoch Fälle dokumentiert, die durch die kombinierte Anwendung von ATRA und Tranexamsäure mit schwerer Thrombose kompliziert waren . Eine kürzlich durchgeführte RCT zeigte, dass die Behandlung mit Tranexamsäure die Mortalität von Patienten mit Trauma signifikant reduziert. Die Verabreichung von Antifibrinolytika in diesen Fällen muss in der frühen Behandlungsphase erfolgen, bevor die PAI-1-Spiegel und andere endogene Antifibrinolytika erhöht werden.