Nebenwirkungen von Opioiden

Häufige Nebenwirkungen

Der kurz- und langfristige Opioidkonsum ist mit einer hohen Rate multipler Nebenwirkungen verbunden. Die gepoolte RR wird für jedes unerwünschte Ereignis auf 1,55 (95% –KI: 1,41–1,70) und für Abbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse auf 4,05 (95% -KI: 3,06-5,38) geschätzt. Nebenwirkungen treten in allen Dosisbereichen auf, obwohl die Häufigkeit mit täglichem Opioidkonsum (im Vergleich zur intermittierenden Anwendung), höheren Dosen, Langzeittherapie, Polypharmazie und verminderter Nieren- oder Leberfunktion zunimmt. Nebenwirkungen werden häufig als Gründe für den Abbruch der Behandlung in klinischen Studien angeführt; 33% der Probanden brachen eine offene Studie während der Titrations- oder Erhaltungsphase ab und 60% zogen sich aufgrund von Nebenwirkungen aus einer anderen Studie zurück (Tabelle 1, Tabelle 2 & Tabelle 3). Bei bis zu 80% der Patienten tritt mindestens ein unerwünschtes Ereignis auf, am häufigsten sind gastrointestinale und ZNS-Nebenwirkungen. In allen Studien leidet ein hoher Prozentsatz der Patienten an Mundtrockenheit (42%), Verstopfung (20-41%), Schwitzen (34%), Gewichtszunahme (29%), Schläfrigkeit (14-29%), Schlafstörungen (25%), Gedächtnisdefiziten (24%), Appetitlosigkeit (23%), Übelkeit (17-33%), Konzentrationsdefiziten (19%), Müdigkeit (19%), sexueller Dysfunktion (18%), Schwindel (12-22%), Erbrechen ( 11-15%), Pruritus/trockene Haut (10%) und Harnverhalt. Während sich die Toleranz gegenüber den meisten Nebenwirkungen entwickelt, verbessert sich die Verstopfung nicht mit der Zeit und es sind prophylaktische Maßnahmen zur Verbesserung der Laxation erforderlich.

Opioid–Endokrinopathie – Auswirkungen der Unterdrückung von Hypothalamopituitär–Nebennieren & -Gonadenachsen

In den letzten zehn Jahren wurden Opioid-induzierte Veränderungen der endokrinen Funktion, insbesondere sexuelle Dysfunktion und Hypogonadismus, bei Männern und Frauen unter intrathekalen, transdermalen oder oralen Opiaten mit verzögerter Freisetzung berichtet. Opioide hemmen die Freisetzung von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) und Corticotropin-Releasing-Hormonen aus dem Hypothalamus und senken die zirkulierenden Spiegel von luteinisierendem Hormon (LH), follikelstimulierendem Hormon (FSH), adrenocorticotropem Hormon (ACTH) und β-Endorphin aus der Hypophyse. Verminderte Hypophysen-trophische Hormone unterdrücken die Freisetzung von Cortisol, Testosteron und Östrogen. Eine starke Hemmung der Androgenproduktion tritt schnell nach der Verabreichung von Opioiden auf, und es gibt einige Hinweise auf eine dosisabhängige Abnahme der Androgene, die die meisten Patienten mit Opioiden mit verzögerter Freisetzung betreffen. Hypogonadotroper Hypogonadismus manifestiert sich klinisch bei Männern als verminderte Libido, erektile Dysfunktion, verminderte sexuelle Erregung und Zufriedenheit, Müdigkeit, Depression, Hitzewallungen und Nachtschweiß. Frauen werden amenorrhoisch oder entwickeln anovulatorische Menstruationszyklen und berichteten über eine verminderte Libido kurz nach Beginn der Behandlung mit Opioid-Analgetika mit anhaltender Wirkung. Hormonergänzung mit Testosteron bei Männern und Östrogen und Gestagen bei Frauen verbessert die Libido. Unfruchtbarkeit ist eine wichtige negative gesundheitliche Folge von niedrigen GnRH-, FSH- und LH-Spiegeln bei Frauen. Ohne die pulsatile Freisetzung von GnRH stoppt die FSH- und LH-Sekretion durch die Hypophyse anterior und es kommt zu einem Versagen der Follikelentwicklung und des Eisprungs. Andere weniger geschätzte, aber schwerwiegende Auswirkungen eines niedrigen Testosteronspiegels sind Osteoporose, erhöhtes Frakturrisiko, verminderte Muskelmasse, erhöhte Fettmasse und Anämie. Es wird empfohlen, das Screening auf Opioid-Endokrinopathie bei CNCP-Patienten, die mit Opioiden behandelt werden, routinemäßig durchzuführen, um eine frühzeitige Identifizierung und Behandlung zu ermöglichen.

Atemdepression & Todesfälle im Zusammenhang mit Opioiden

Die Sterberaten bei unbeabsichtigter Überdosierung von Medikamenten in den USA stiegen zwischen 1999 und 2007 um 124%. Opioide waren maßgeblich für diesen Aufwärtstrend verantwortlich und machten 2008 73,8% aller Todesfälle durch Überdosierung verschreibungspflichtiger Medikamente aus, was die Todesfälle durch Heroin und Kokain zusammen übertraf. Die Opioid-Überdosierungsraten bei Jugendlichen im Alter von 15 bis 19 Jahren stiegen zwischen 2000 und 2009 ebenfalls an und erklärten teilweise die Verdoppelung der Sterberaten von 1,7 auf 3,3 pro 101.000 in dieser Zeit. Die Zunahme der Drogenvergiftung fiel mit einem dramatischen Anstieg der Verschreibung von starken Opioiden für CP-Behandlungen in den 1990s. Opioid Umsatz stieg zwischen 1999 und 2010 und von 2010 ‚genug OPR wurden verkauft, um jeden amerikanischen Erwachsenen mit 5 mg Hydrocodon alle 4 h für 1 Monat zu behandeln‘. Die meisten Todesfälle im Zusammenhang mit Opioiden werden auf den verstärkten Einsatz von Hydrocodon, Oxycodon und Methadon zurückgeführt. CP-Patienten mit langfristiger Opioidtherapie und Patienten mit nichtmedizinischer Anwendung sind die beiden Hauptgruppen mit einem Risiko für eine Opioid-Überdosierung. In der CP-Population steigt das Risiko für opioidbedingte Todesfälle bei hochdosierter Opioidtherapie, gleichzeitiger Anwendung von ZNS-Depressiva, Schlafapnoe, Fettleibigkeit, verschreibungspflichtigem Opioidmissbrauch oder Drogenmissbrauch. Es wird geschätzt, dass 20% Patienten mit Schmerzen erhalten Opioide bei >100 mg / Tag MED (10% von einem einzigen verschreibenden Arzt und 10% von mehreren Anbietern) und machen 80% der Opioid-bedingten Todesfälle durch Überdosierung aus. Die restlichen 80% Patienten werden niedrigere Dosen von Opioiden verschrieben (<100 mg / Tag MED) und machen 20% aller verschreibungspflichtigen Arzneimittel aus Überdosierungen. Eine maximal verschriebene Tagesdosis von ≥100 mg MED ist mit einer adjustierten Hazard Ratio (HR) von 7,18 (95% –KI: 4,85-10,65) und einer 8,9-fachen Erhöhung der Überdosierungsrate (1,8% jährliche Überdosierungsrate) im Vergleich zu <20 mg / Tag Opioide (0,2% jährliche Überdosierungsrate) verbunden. Es wird ein starker Zusammenhang zwischen der täglichen Opioiddosis und der Mortalität berichtet. Ein signifikanter Anstieg der opioidbedingten Todesfälle ist bereits bei mittleren Dosen (50-99 mg / Tag MED) zu beobachten, und die Mortalitätsrate hat sich bei einer durchschnittlichen Tagesdosis von 200 mg oder mehr Morphinäquivalent verdreifacht (OR: 2, 88; 95% CI: 1,79-4,63) bezogen auf Tagesdosen von <20 mg Morphin oder Äquivalent. Atemdepression, eine potenziell tödliche Komplikation der Opioidtherapie, tritt auf, wenn die Anfangsdosen zu hoch sind, Opioide zu schnell titriert werden oder Opioide mit anderen Arzneimitteln kombiniert werden, die eine Opioid-induzierte Atemdepression wie Benzodiazepine potenzieren können. Die meisten Todesfälle treten nachts auf, und anstatt den Schlaf zu verbessern, wirken sich langwirksame Opioide nachts stärker nachteilig aus. Die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, insbesondere nächtlichen Beruhigungsmitteln, Fettleibigkeit und Schlafapnoe, erhöht das Risiko. Es besteht ein dosisabhängiger Zusammenhang zwischen chronischem Opioidkonsum, zentralen Schlafapnoen und ataxischer Atmung, der bei einer Morphin-Äquivalentdosis von 200 mg oder höher häufiger auftritt (OR: 15,4; p = .017). Aufgrund eines höheren Risikos für Atemdepression bei Patienten mit komorbider kardiovaskulärer, zerebrovaskulärer oder respiratorischer Erkrankung sollten Opioide mit einer so niedrigen Dosis wie möglich begonnen und jede weitere Dosiserhöhung engmaschig überwacht werden.

Plötzliche Todesfälle & Opioid-induzierte kardiale Toxizität

Der plötzliche Tod ist ein potenzielles Problem bei allen Opioiden, insbesondere bei hohen Dosen und bei Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, beispielsweise Methadon. Im Fall von Methadon, wo die Sterblichkeitsraten überproportional höher sind als die Verschreibungsraten, spiegelt der Anstieg der Todesfälle teilweise die proarrhythmischen Eigenschaften von Methadon wider. Methadon ist ein potenter Inhibitor des verzögerten aktiven Kaliumionenkanals (IKr) und verursacht bei anfälligen Personen ein verlängertes QTc-Intervall und Torsades de Pointes (TdP). Das Risiko für TdP und plötzlichen Tod steigt bei einem QTc >500 ms. Buprenorphin und Morphin mit verlängerter Freisetzung verlängern ebenfalls das QTc, haben jedoch signifikant weniger Folgen und eine geringere Morbidität in Bezug auf TdP und plötzlichen Herztod. Aktuelle Empfehlungen für die Verschreibung von Methadon umfassen Screening-EKG, um diejenigen mit QTc ≥450 zu identifizieren, wiederholen Sie das EKG nach 1 Monat und in jährlichen Abständen oder wenn die Dosis 100 mg / Tag überschreitet, Absetzen oder Reduzieren der Methadondosis, wenn das QTc-Intervall ≥500 ms beträgt und die Verwendung von Arzneimitteln, die QTc-verlängernde Eigenschaften besitzen oder die Elimination von Methadon verlangsamen.

Missbrauch von Opioiden, Missbrauch & Schädlicher Gebrauch

1994 entwickelte die WHO ein Lexikon, um Definitionen für Begriffe zu Alkohol, Tabak und anderen Drogen bereitzustellen. Es beschreibt „Missbrauch (Droge, Alkohol, Chemikalie, Substanz oder psychoaktive Substanz) ist eine Gruppe von Begriffen, die weit verbreitet sind, aber unterschiedliche Bedeutung haben. In DSM-IIIR ist der Missbrauch psychoaktiver Substanzen definiert als ein maladaptives Konsummuster, das durch … fortgesetzte Verwendung angezeigt wird, obwohl bekannt ist, dass ein anhaltendes oder wiederkehrendes soziales, berufliches, psychisches oder physisches Problem vorliegt, das durch die Verwendung (oder durch) verursacht oder verschlimmert wird) wiederkehrende Verwendung in Situationen, in denen es physisch gefährlich ist „. Der Begriff ‚Missbrauch‘ wird manchmal missbilligend verwendet, um sich auf jeglichen Gebrauch zu beziehen, insbesondere auf illegale Drogen. Wegen seiner Mehrdeutigkeit wird der Begriff in ICD-10 nicht verwendet; schädliche Verwendung und gefährliche Verwendung sind die äquivalenten Begriffe. In anderen Zusammenhängen hat sich Missbrauch auf nichtmedizinische oder nicht sanktionierte Nutzungsmuster bezogen, unabhängig von den Konsequenzen. So lautete die 1969 vom WHO-Expertenausschuss für Drogenabhängigkeit veröffentlichte Definition „anhaltender oder sporadischer übermäßiger Drogenkonsum, der mit der akzeptablen medizinischen Praxis unvereinbar ist oder nichts damit zu tun hat“. Schädlicher Gebrauch laut ICD-10 ist „ein Muster des Konsums psychoaktiver Substanzen, das Gesundheitsschäden verursacht. Der Schaden kann physischer Natur sein (z., Hepatitis nach Injektion von Medikamenten) oder mental (z. B. depressive Episoden infolge starken Alkoholkonsums). Schädlicher Gebrauch hat häufig, aber nicht immer, nachteilige soziale Folgen; Soziale Konsequenzen an sich reichen jedoch nicht aus, um eine Diagnose des schädlichen Gebrauchs zu rechtfertigen „. Der Begriff ersetzt die nicht abhängige Verwendung als Diagnosebegriff. Gefährlicher Gebrauch ist ein Muster des Substanzgebrauchs, das das Risiko schädlicher Folgen für den Benutzer erhöht. Einige würden die Folgen auf die körperliche und geistige Gesundheit beschränken; einige würden auch soziale Folgen einschließen. Im Gegensatz zur schädlichen Verwendung bezieht sich gefährlich auf Nutzungsmuster, die von Bedeutung für die öffentliche Gesundheit sind, obwohl beim einzelnen Benutzer keine aktuellen Störungen vorliegen. Der Begriff wird derzeit von der WHO verwendet, ist aber kein diagnostischer Begriff in ICD-10. Die American Society of Addiction Medicine, die American Academy of Pain Medicine und die American Pain Society definieren den Missbrauch verschreibungspflichtiger Medikamente als „Die Verwendung eines Medikaments (für einen medizinischen Zweck), das nicht wie angewiesen oder angezeigt ist, ob vorsätzlich oder unbeabsichtigt, und ob Schaden entsteht oder nicht“ und verschreibungspflichtiger Drogenmissbrauch als „Jede Verwendung einer illegalen Droge und die absichtliche Selbstverabreichung eines Medikaments für einen nichtmedizinischen Zweck, wie zum Beispiel die Veränderung des Bewusstseinszustands, zum Beispiel hoch zu werden“. Opioidmissbrauchsraten bei CP-Patienten, die eine langfristige Opioidtherapie erhalten, wurden unterschiedlich berichtet als 5-26%. Die Opioidkonsumstörung in einer Stichprobe der Grundversorgung, die täglich eine Opioidtherapie erhält (n: 801), ist viermal höher als in der Allgemeinbevölkerung (3,8% gegenüber 0,9%). Verschreibungspflichtiger Drogenmissbrauch ist das am schnellsten wachsende Drogenproblem in den USA. Daten aus der 2002-2005 National Survey on Drug Use and Health (NSDUH), zeigten, dass ein jährlicher Durchschnitt von 4,8% Personen (11,4 Millionen Personen) in den USA, im Alter von 12 Jahren oder mehr, verwendet ein verschreibungspflichtiges Schmerzmittel nicht-medizinisch in den vorangegangenen 12 Monaten. Ungefähr 5,2 Millionen Menschen in den USA gaben an, im Vormonat verschreibungspflichtige Analgetika nicht medizinisch angewendet zu haben, gegenüber 4,7 Millionen im Jahr 2005. Die durchschnittlichen jährlichen direkten Gesundheitskosten für Patienten, die Opioide missbrauchen, sind 8,7-mal höher als für Nicht-Drogenabhängige. Hydrocodon, Oxycodon und Methadon sind die am häufigsten missbrauchten Opioide. Risikofaktoren für den Missbrauch von verschreibungspflichtigen Medikamenten sind eine Familiengeschichte von Substanzstörungen (SUD), Gefängnisstrafen, Leben in armen ländlichen Gemeinden, jüngeres Alter, männliches Geschlecht, weiße Rasse, schmerzbedingte funktionelle Einschränkungen, posttraumatische Belastungsstörung oder psychische Erkrankungen. Eine Vorgeschichte von psychischen Erkrankungen (OR: 1,46; p = 0,005) und Drogenmissbrauch (OR: 2,34; p < 0,001) sind moderate bis starke Prädiktoren für Opioidmissbrauch / -abhängigkeit. Psychische Störungen machen eine größere Anzahl von gefährdeten Bevölkerungsgruppen aus, da bei CNCP eine höhere Prävalenz von D / o (45,3%) im Vergleich zu SUD (7,6%) vorliegt. Patienten mit CP führen Ärzte häufig über den illegalen Drogenkonsum in die Irre. Es gibt eine starke Assoziation von vier abweichenden drogenbezogenen Verhaltensweisen (ADRB) mit Drogenmissbrauch und Opioidabhängigkeit (OR: 48.27; 13.63–171.04). Die vier ADRBs sind: sich selbst sedieren, Opioide aus schmerzfreien Gründen einnehmen, die Dosis ohne Genehmigung erhöhen und sich bei der Einnahme von Opioiden berauscht gefühlt haben. Die Behandlung mit hohen Tagesdosen (>120 mg / Tag MED), eine größere Tagesversorgung mit verschreibungspflichtigen Opioiden und die Verwendung von kurzwirksamen Medikamenten des Schedule II erhöhen das Risiko eines Opioidmissbrauchs. Keiner dieser Faktoren allein stellt ein erhöhtes Risiko dar, aber wenn mehrere der Risikofaktoren in derselben Person koexistieren, steigt das Risiko eines Drogenmissbrauchs signifikant an. Somit ist ein Schmerzpatient mit stabilen Opioiddosen in kontrollierten Umgebungen und ohne genetische oder psychosoziale Faktoren keinem größeren Risiko ausgesetzt. Andererseits ist ein Patient mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte von Drogenmissbrauch und koexistierenden psychosozialen Risikofaktoren einem erhöhten Risiko ausgesetzt, insbesondere wenn die Behandlung mit Opioiden unstrukturiert und nicht sorgfältig überwacht wird. Die genaue Diagnose der Sucht bei CP-Patienten, die Opioide erhalten, ist komplex. Die Behandlung des Patienten mit Schmerzen und gleichzeitig auftretendem Opioidmissbrauch ist ebenso schwierig. Auch bei älteren Patienten sind Sucht, Missbrauch und Fehlleitung verschriebener Opioide besorgniserregend.Es ist klar, dass die Verschreibungspraxis geändert werden muss, um den Aufwärtstrend bei der Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Opioiden einzudämmen. Die Anbieter sollten die Risiken und den Nutzen der Opioidtherapie bei jedem Patienten sorgfältig abwägen, häufige Dosiseskalationen und eine Hochdosistherapie vermeiden und die Opioidtherapie beenden, wenn sich Schmerz und Funktion trotz einer angemessenen Studie nicht verbessern. Alle Patienten sollten vor und während der Behandlung mit Opioiden sorgfältig auf Missbrauch und Missbrauch untersucht und überwacht werden. Daten aus verschreibungspflichtigen Arzneimittelüberwachungsprogrammen und Versicherungsansprüchen sollten, sofern verfügbar, verwendet werden, um Missbrauch und Missbrauch zu identifizieren und zu bekämpfen. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Ausbildung von Anbietern und Änderungen der Verschreibungspraxis mit einem Rückgang der opioidbedingten Todesfälle verbunden sind. Im Bundesstaat Utah, Anbieter wurden über sechs sichere Opioid-Verschreibungspraktiken unterrichtet: beginnen Sie niedrig und gehen Sie langsam, erhalten Sie Schlafstudien für alle Patienten mit moderaten oder hohen Dosen eines lang wirkenden Opioids, erhalten Sie EKGs für Methadon-Dosiserhöhungen auf und über 50 mg / Tag, vermeiden Sie Schlafmittel und Benzodiazepine mit Opioiden, vermeiden Sie lang wirkende Opioide bei akuten Schmerzen und informieren Sie Patienten und ihre Familien über Risiken. Diese grundlegende Anbieterausbildung war mit einem Rückgang der Opioid-verschreibungsbedingten Sterberaten und einem verbesserten selbstberichteten Verschreibungsverhalten der Anbieter verbunden. Ein Rückgang der Zahl der unbeabsichtigten Todesfälle durch Überdosierung durch verschreibungspflichtige Opioide um 14% wurde in nur 1 Jahr gemeldet. Im Jahr 2007 führte das Workers Compensation System in Washington (WA) eine Warndosis mit „gelber Flagge“ ein und erforderte eine schmerzmedizinische Konsultation bei CNCP-Patienten, die > 120 mg / Tag MED von langwirksamen Opioiden erhielten und keine wesentliche Verbesserung der Schmerzen und Funktionen zeigten. Nach der Annahme dieser Richtlinien, die Zahl der WA Arbeitnehmer Antragsteller mit Opioiden behandelt, die mittlere Tagesdosis für langwirksame Opioide und der Prozentsatz der Zeitverlust Antragsteller auf Opioid-Dosen, ≥120 mg/Tag, sank zum ersten Mal seit 1999, dem Jahr, als Opioid-Vorschriften wurden liberalisiert in WA. Einem erheblichen Rückgang der mittleren Tagesdosis langwirksamer Opioide der DEA-Schedule II (um 27%) und dem Anteil der Arbeitnehmer mit Dosen ≥120 mg / Tag (um 35%) folgte ein Rückgang der Zahl der unbeabsichtigten Todesfälle im Zusammenhang mit verschreibungspflichtigen Opioiden um 50% (von 2009-2010) unter den verletzten Arbeitnehmern.