Die ursprüngliche Bibliothek der University of Houston wurde 1927 gegründet, als die Schule als Houston Junior College bekannt war. Mit 1.988 Bänden war die Bibliothek als Teil der San Jacinto High School Library untergebracht, in der sich das College den Gebäuderaum teilte. Ruth Wikoff war die erste professionelle Bibliothekarin der Schule. Auf Wunsch von Wikoff verlegte Präsident Edison Oberholtzer die Bibliothek in einen eigenen Raum, indem er den Musikraum der High School umbaute.

Nachdem das Houston Junior College 1934 zur University of Houston wurde und 1939 an seinen heutigen Standort umgezogen war, befand sich die Bibliothek im Roy G. Cullen Building; Houstons erstes dauerhaftes Gebäude. Obwohl die Bibliothek ursprünglich nur aus drei Mitarbeitern bestand, wuchs sie weiter, indem sie kontinuierlich weitere Räume im Gebäude anbaute. Im Jahr 1940 hatte die Bibliothek über 12.200 Bände, und bis 1951 hatte die Bibliothek 50.000. Im selben Jahr wurde die Bibliothek mit Hilfe mehrerer Wohltäter und der M.D. Anderson Foundation, war in der Lage, die M.D. Anderson Memorial Library als neuen Standort zu bauen. Hugh Roy Cullen und Leopold Meyer spendeten genug Geld, um der Bibliothek 6.000 weitere Bände hinzuzufügen, bevor sie in das neue Gebäude verlegt wurde. Vier Jahre später erreichte das Volumen der Bibliothek 145.000 und die Ausgaben betrugen 200.000 US-Dollar.Die Universität erweiterte dann die Bibliotheksdienste durch die Schaffung des University of Houston Libraries System. Die Weston A. Pettey Optometry Library begann 1952 als Lesesaal, als das College of Optometry eröffnet wurde. 1967 wurde die Apothekenbibliothek im Lamar Fleming Building auf dem Campus eingerichtet, um hauptsächlich dem College of Pharmacy der Universität zu dienen. Im Jahr 2010 wurde die Apothekenbibliothek jedoch geschlossen und ihre Sammlungen in die Hauptbibliothek integriert, damit das College of Pharmacy den Raum zurückgewinnen konnte. Im Sommer 2016 wurde die gedruckte Sammlung von Büchern und gebundenen Zeitschriften in der Weston A. Pettey Optometry Library in die MD Anderson Library verlegt, um Platz für die neue Health Sciences Library zu schaffen. Heute gibt es sechs Filialen.

1968 wurde M.D. Anderson Library, und der Braune Flügel der Bibliothek wurde 1977 hinzugefügt. Die wichtigsten Änderungen an der M.D. Anderson Library fanden 2004 statt, als ein neuer Flügel hinzugefügt wurde. Der neue Flügel wurde als Vordereingang zur Bibliothek gebaut, zusammen mit dem John O’Quinn Atrium und einem 24-Stunden-Lounge-Bereich. Die Universität beauftragte James Sanborn von Kryptos Ruhm, eine Skulptur für die Bibliothek zu bauen. Die Skulptur mit dem Titel A,A wurde im Juni 2004 vor der Bibliothek errichtet.