Zusammenfassung

Statine sind das am häufigsten verschriebene und wirksamste Medikament zur Senkung des Lipoproteincholesterins niedriger Dichte. Statine können auch den Ruheblutdruck (BP) senken; Die Ergebnisse sind jedoch inkonsistent. Wir haben versucht festzustellen, ob die maximale Dosis von Atorvastatin den Ruhe-BLUTDRUCK und den systolischen Spitzenwert senkt BP (SBP) erreicht auf einem abgestuften Belastungstest (GEST) bei einer großen Stichprobe von 419 gesunden Männern (48%) und Frauen (52%). Probanden (419, yr) wurden doppelblind und randomisiert 80 mgd-1 von Atorvastatin () oder Placebo () für 6 mo. Unter der Gesamtprobe gab es keine Unterschiede im Ruhe-BP (SBP; diastolischer BP; mittlerer arterieller Druck (); oder Peak-SBP auf einem GEST ()) über 6 mo, unabhängig von der medikamentösen Behandlungsgruppe. Bei Frauen unter Atorvastatin waren jedoch das Ruhe-SBP / DBP ( mmHg, mmHg) und das Peak-SBP unter einem GEST ( mmHg) niedriger als bei Männern. Atorvastatin senkte Ruhe-BP 3-4 mmHg und Peak-SBP auf einem GEST ~ 7 mmHg mehr bei Frauen als bei Männern über 6 Monate der Behandlung. Die inkonsistenten Befunde bezüglich der blutdrucksenkenden Wirkung von Statinen können teilweise dadurch erklärt werden, dass geschlechtsspezifische Effekte nicht berücksichtigt werden.

1. Einleitung

Statine sind das am häufigsten verschriebene und wirksamste Medikament zur Senkung des LDL-Cholesterins (Low Density Lipoprotein) und folglich zur Senkung des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) . Interessanterweise können Statine andere nichtlipide, pleiotrope gesundheitliche Vorteile erzeugen, die zusätzlich das CVD-Risiko senken können . Zum Beispiel können sie den Ruheblutdruck (BP) senken, was erhebliche Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit haben könnte, da Bluthochdruck einen von drei Erwachsenen in den USA und eine Milliarde Menschen weltweit betrifft und ein Hauptrisikofaktor für Herzerkrankungen, Schlaganfall, Herzinsuffizienz und Nierenerkrankungen ist Krankheit . In der Tat hat eine kürzlich durchgeführte Überprüfung gezeigt, dass Statine den systolischen Blutdruck (SBP) bei Patienten mit Dyslipidämie und normalem Blutdruck auf bis zu 8, 0 mmHg senken; 6, 0 mmHg bei Patienten ohne Dyslipidämie und mit Bluthochdruck; und 13, 7 mmHg bei Patienten mit Dyslipidämie und Bluthochdruck . Andere Berichte haben jedoch keine Wirkung von Statinen auf den Ruhe-Blutdruck berichtet, und daher sind die Ergebnisse in Bezug auf den Einfluss der Statintherapie auf den Ruhe-BLUTDRUCK inkonsistent .Diese Inkonsistenzen könnten auf eine sehr geringe Wirkung von Statinen auf den ruhenden Blutdruck zurückzuführen sein, so dass die Vorteile von Statinen auf den Blutdruck nur unter Bedingungen, unter denen der Blutdruck erhöht ist, wie z. B. Bewegung, offensichtlich sind. Obwohl eine hypertensive Reaktion auf Bewegung die Entwicklung einer zukünftigen Hypertonie vorhersagt und das CVD-Risiko erhöht, wurde nach unserem besten Wissen die Wirkung von Statinen auf die Peak-SBP-Reaktion auf einen abgestuften Belastungstest (GEST) nie untersucht .

Daher bestand der Zweck der aktuellen Analyse darin, den Einfluss von 80 mg Atorvastatin auf den ruhenden Blutdruck und die maximale SBP-Reaktion auf eine GEST vor und nach 6 mo bei gesunden Männern und Frauen im Alter von 20 bis 76 Jahren zu untersuchen Jahr.

2. Methoden

Die vorliegende Studie ist Teil einer größeren klinischen Studie, „The Effect of Statins on Skeletal Muscle Function and Performance“, deren Methoden zuvor ausführlich veröffentlicht wurden (STOMP; NIH R01HL081893-01A2) . STOMP war die erste randomisierte, doppelblinde Studie zur Untersuchung der Inzidenz von Statin-induzierten Muskelbeschwerden, definiert als Myalgie, und die Wirkung von Statinen auf die Skelettmuskelkraft und Ausdauer sowie die kardiorespiratorische Fitness bei gesunden Erwachsenen über die gesamte Lebensspanne .

STOMP untersuchte die Wirkungen von 80 mg Atorvastatin im Vergleich zu Placebo für 6 Monate bei gesunden Erwachsenen im Alter von 20 bis 76 Jahren. STOMP-Probanden wurden durch Zeitungsanzeige rekrutiert, lokale Flyer, Poster, und Unterrichtsankündigungen an jedem der drei Teststandorte. Vor der Teilnahme an der Studie wurden die Personen telefonisch untersucht und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnet, die von den Institutional Review Boards der teilnehmenden Institutionen genehmigt wurde. Gesunde Männer und Frauen wurden eingeschlossen, wenn sie zuvor kein Statin erhielten, eine normale Schilddrüsenfunktion hatten und innerhalb der letzten 5 Jahre keine Vorgeschichte von CVD, Diabetes oder Krebs hatten. Low Density Lipoprotein (LDL) Cholesterin war kein Einschluss- / Ausschlusskriterium in der Hauptstudie, da viele Patienten mit CVD oder anderen kardiovaskulären Risikofaktoren derzeit eine Statintherapie erhalten, unabhängig von ihren LDL-Ausgangswerten.

Größe, Gewicht, Taillenumfang und Nüchternblut zur Beurteilung der Blutfette-Lipoproteine wurden erhalten. Größe und Gewicht wurden gemessen und dann zur Berechnung des Body-Mass-Index (BMI) (kg / m2) verwendet. Ruhe-Blutdruck und Herzfrequenz wurden gemessen nach einer sitzenden Ruhezeit von 5 min durch geschultes Forschungspersonal. Die Probanden absolvierten dann eine GEST unter Verwendung des modifizierten Balke-Protokolls, um den maximalen Sauerstoffverbrauch zu bestimmen () . Die Teilnehmer wurden dann doppelblind und randomisiert, um 80 mg Atorvastatin () oder ein Placebo () zu erhalten, und angewiesen, während der nächsten 6 Monate täglich zwei Kapseln nachts einzunehmen. Das Forschungspersonal rief die Probanden jede zweite Woche an und erkundigte sich nach Änderungen des Medikamentengebrauchs, der Einhaltung des Studienmedikaments und aller Symptome von Myalgie. Die Compliance der Studienmedikamente wurde bei 3 und 6 mo über die Anzahl der Pillenkapseln berechnet. Alle Studienverfahren (d. H. ruhender Blutdruck, nüchterne Blutentnahme und GEST) wurden nach 6 Monaten medikamentöser Behandlung wiederholt. Die Analyse dieser Teilstudie umfasste keine Probanden, die in der Hauptstudie über Myalgie berichteten, da sie früher als 6 Monate nachgetestet hätten.

2.1. Blutfette

Es wurden Blutproben entnommen und Lipide wie zuvor beschrieben gemessen . Kurz gesagt, Proben wurden vor und nach 6 Monaten medikamentöser Behandlung aus der Antecubitalvene zur Analyse des Lipid-Lipoprotein-Profils (d. H. Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Lipoprotein hoher Dichte) entnommen Cholesterin (HDL) und Triglyceride). LDL-Cholesterin wurde unter Verwendung der Friedewald-Gleichung berechnet .

2.2. Ruheblutdruck und Herzfrequenz

Der Ruheblutdruck wurde nach einer 5-minütigen Sitzruhe vor dem Peak GEST gemessen. Die Probanden saßen mit beiden Füßen flach auf dem Boden, die Beine nicht gekreuzt und der Rücken gestützt. Ein ausgebildeter wissenschaftlicher Mitarbeiter gemessen SBP und diastolischer Blutdruck (DBP) durch Auskultation im rechten Arm unterstützt auf Herzebene nach Standardverfahren zur Blutdruckbewertung . Ein Pulsmesser (Polar Vantage NV HR Monitor, Polar Electro Inc., Port Washington, NY, USA) gemessene Ruheherzfrequenz. Der mittlere arterielle Druck (MAP) wurde berechnet als .

2.3. Peak Cardiopulmonary Graded Exercise Test

wurde auf einem Laufband mit einem modifizierten Balke-Protokoll bestimmt . Die Probanden saßen 5 Minuten lang, um ein Gasgleichgewicht herzustellen, zu diesem Zeitpunkt a pre-GEST Ruhe-BP wurde über Auskultation im rechten Arm gemessen. Der Parvomedics True One 2400 Metabolic Cart (ParvoMedics Corp, Sandy, UT) wurde zur Atem-für-Atem-Analyse von abgelaufenem Sauerstoff und Kohlendioxid verwendet, um zu bestimmen.

Die Probanden begannen den Peak GEST, indem sie 2 Minuten lang mit 2 Meilen pro Stunde auf einer Steigung von 0% gingen. Nach diesem Aufwärmen erhöhte das Forschungspersonal die Laufbandgeschwindigkeit auf ein Tempo, das das Subjekt beibehalten konnte, um den Test abzuschließen. Die Steigung des Laufbandes stieg bis zum Abschluss des Tests jede Minute um 1%. Herzfrequenz, Blutdruck und die Borg-Skala der wahrgenommenen Anstrengung wurden aufgezeichnet . Das Subjekt trainierte weiter, bis es eine willentliche Ermüdung erreichte, oder wenn das Forschungspersonal den Test aus einem anderen Grund abbrechen musste, z. B. wenn das Subjekt das Gefühl hatte, nicht fortfahren zu können.

2.4. Systolischer Spitzenblutdruck

Der mit dem GEST erreichte Peak-SBP war der höchste SBP, der 1 Minute vor dem Ende des Trainings aufgezeichnet wurde. Wenn der Peak-SBP während des Trainings nicht erreicht werden konnte, wurde der Peak-SBP innerhalb von 30 Sekunden nach Beendigung des Trainings erreicht. Wenn SBP 1 min vor und unmittelbar nach einer GEST gemessen wurde, wurde letztere als Peak-SBP verwendet. Nur 49 Probanden hatten Belastungsspitzen-SBP-Messungen, die vor und nach der Studie aufgrund übermäßiger Bewegung bei Spitzentraining erhalten wurden. Diese Probanden dienen als Teilstichprobe, um den Einfluss von Statinen auf die Peak-SBP-Reaktion auf eine GEST zu untersuchen.

2.5. Statistische Analyse

Unterschiede in den Ausgangsmerkmalen zwischen Placebo- und Atorvastatin-Gruppen wurden mit einer 1-Wege-Varianzanalyse (ANOVA) mit Signifikanzsatz bewertet . Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts (SEM) angegeben. Unabhängige Stichproben -Tests wurden verwendet, um Baseline-Eigenschaften zwischen Männern und Frauen von Atorvastatin und Placebo-Gruppen zu vergleichen. Bivariate Korrelationen wurden durchgeführt, um signifikante Beziehungen zwischen Veränderungen des LDL-Cholesterins und Veränderungen des Ruhe- und Peak-SBP zu testen. Wiederholte Messanalyse der Kovarianz (ANCOVA) getestet zwischen Gruppenunterschieden in der Änderung von Ruhe-BP und Peak-SBP auf einem GEST bei 6 mo von der Baseline mit Geschlecht, Menopausenstatus und BP-Medikation als feste Faktoren und Alter, BMI und als Kovariaten. Drogen-Sex-Interaktionen wurden mit ANCOVA mit Bonferroni-Korrektur analysiert. Alle statistischen Analysen wurden mit dem Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 14.0-Programm für Windows (SPSS Inc, Chicago, IL) durchgeführt.

3. Ergebnisse

Die Gesamtstichprobe für diese Analyse () umfasste gesunde Männer () und Frauen (), die im Durchschnitt mittleren Alters und übergewichtig waren und einen optimalen Ruheblutdruck, einen optimalen LDL-Cholesterinspiegel, einen wünschenswerten Gesamtcholesterinspiegel und normale Triglyceridspiegel aufwiesen (Tabellen 1 und 2) . Die kardiorespiratorische Fitness reichte von schlecht (Frauen) bis fair (Männer) im Vergleich zu altersgerechten normativen Werten (Tabelle 1) . Männer hatten einen höheren BMI, Triglyceridspiegel und niedrigere HDL-Cholesterinspiegel als Frauen (alle ) (Tabelle 1). Ruhe-SBP (), DBP (), MAP () und Peak-SBP auf einem GEST () waren bei Männern im Vergleich zu Frauen ebenfalls höher (Tabellen 2 und 3). Frauen, die der Atorvastatin-Gruppe zugeordnet waren, hatten einen höheren Ruhe-DBP () als Frauen, die der Placebo-Gruppe zugeordnet waren (Tabelle 2). Unter der Gesamtstichprobe wurden 19 Männern (53%) und Frauen (47%) blutdrucksenkende Medikamente verschrieben.

3.1. Ruheblutdruck

Bei der Gesamtstichprobe unterschied sich die Veränderung des SBP (), DBP () und MAP () im Ruhezustand über 6 Monate der Behandlung zwischen den Gruppen nicht vom Ausgangswert (Tabelle 2). Es gab jedoch signifikante Arzneimittel-Sex-Interaktionseffekte für ruhendes SBP () und DBP (). Frauen unter Atorvastatin reduzierten den SBP () und DBP () im Ruhezustand über 6 Monate der medikamentösen Behandlung gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 2), während sich die Veränderung des Blutdrucks bei Männern unter Atorvastatin () nicht unterschied. Diese geschlechtsabhängigen Atorvastatin-BP-Effekte unterschieden sich jedoch nicht von Placebo (SBP, ; DBP, ).

3.2. Systolischer Spitzenblutdruck

Unter der Gesamtstichprobe unterschied sich das maximale SBP-Ansprechen auf eine GEST über 6 Monate der Behandlung unabhängig von der Arzneimittelgruppe nicht () (Tabelle 3). Es gab jedoch signifikante Wechselwirkungen zwischen Drogen und Sex (). Bei Frauen unter Atorvastatin nahm der maximale SBP-Wert eines GEST über 6 Monate zwischen den Gruppen gegenüber dem Ausgangswert ab (), unterschied sich jedoch nicht bei Frauen unter Placebo () (Tabelle 3).

3.3. Lipid-Lipoprotein-Profil und Blutdruckkorrelationen

Über 6 Monate der medikamentösen Behandlung, LDL−Cholesterin (− mgdL−1), Gesamtcholesterin (− mgdL−1) und Triglyceridspiegel (-28,3 3,1 mgdL-1) sank unter der Gesamtprobe und Atorvastatin-Gruppe (), aber nicht die Placebo-Gruppe (). Über 6 Monate der medikamentösen Behandlung gab es keine signifikanten Korrelationen zwischen den Veränderungen einer Komponente des Lipid-Lipoprotein-Profils und / oder der Veränderung von SBP, DBP, MAP und der Peak-SBP-Reaktion auf eine GEST unter der Gesamtprobe oder nach Wirkstoffgruppe (alle ). Über 6 Monate der medikamentösen Behandlung gab es eine schwache, aber signifikante Korrelation zwischen der Veränderung des DBP im Ruhezustand und den Triglyceridspiegeln (, ) in der Atorvastatin-Gruppe.

4. Diskussion

Der Zweck der vorliegenden Studie bestand darin, festzustellen, ob die maximale Dosis von Atorvastatin zur Behandlung von Dyslipidämie den Ruhe-BP und den bei einem GEST erreichten Peak-SBP senkt. Unter der Gesamtprobe gab es keine signifikanten Unterschiede im Ruhe-BP, MAP oder Peak-SBP auf einem GEST über 6 mo, unabhängig von der medikamentösen Behandlungsgruppe. Jedoch senkte Atorvastatin ruhenden Blutdruck 3-4 mmHg und Peak SBP auf einem GEST ~ 7 mmHg mehr bei Frauen als Männer über 6 Monate der Behandlung. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die pleiotrope Wirkung von Statinen geschlechtsabhängig sein kann und dass frühere Inkonsistenzen in der Literatur zu Statinen und BP teilweise auf diese Geschlechtsunterschiede zurückzuführen sein können.Es wurde berichtet, dass die Mechanismen, durch die Statine den Blutdruck senken können, das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), den endothelialen Stickoxid- (eNOS) -Weg und das sympathische Nervensystem (SNS) betreffen . Zum Beispiel ist Hypercholesterinämie mit einer Überexpression des AT1-Rezeptors verbunden, wodurch der Blutdruck erhöht wird . Statine können den Blutdruck senken, indem sie die AT1-Rezeptorexpression herunterregulieren und gleichzeitig die AT2-Rezeptoraktivität erhöhen. In ähnlicher Weise erhöhen Statine die Bioverfügbarkeit des Vasodilatators Stickoxid , verringern die vasokonstriktorische Endothelin-1 (ET-1) -Expression und verringern die sympathische Nervenaktivität , alles günstige Gefäßveränderungen, die dazu dienen können, den Blutdruck nach einer Statintherapie zu senken.Die geschlechtsspezifischen Wirkungen von Statinen auf den Blutdruck können auf den Einfluss von Östrogen auf die oben genannten Wege zurückzuführen sein, wie z. B. die Wirkungen von Statinen innerhalb des RAAS . Es ist bekannt, dass Östrogen das Angiotensin-Converting-Enzym und den AT1-Rezeptor herunterreguliert und den Blutdruck senkt . Eine Herunterregulierung des AT1-Rezeptors kann auch den AT2-Rezeptor aktivieren, der die NO-Freisetzung fördert und die Endothelfunktion verbessert . Daher scheint es möglich, dass synergistische Wirkungen von Statinen und Östrogen zur Förderung der Vasodilatation über ihre gegenregulatorischen Wirkungen auf RAAS AT1- und AT2-Rezeptoren den niedrigeren Blutdruck erklären können, den wir sowohl in Ruhe als auch während des Spitzentrainings bei Frauen unter Atorvastatin, jedoch nicht bei Männern, beobachtet haben. In ähnlicher Weise beeinflusst Östrogen auch die Kontrolle des Blutdrucks durch das autonome Nervensystem, indem es die vaskuläre Reaktion auf SNS-Reize über adrenerge Rezeptorpufferung abstumpft . Prämenopausale Frauen haben eine geringere α-adrenerge Rezeptorkontrolle des ruhenden Blutdrucks und eine größere β2-adrenerge rezeptorvermittelte Vasodilatation als Männer . Dies könnte auch geschlechtsabhängige Effekte sowohl der Ruhe- als auch der BP-senkenden Effekte von Atorvastatin erklären, obwohl wir warnen, dass die geringe Anzahl von Patienten mit einem Peak-SBP auf einem GEST () in der aktuellen Analyse eine vorsichtige Interpretation dieser Daten rechtfertigen. Darüber hinaus war der Menopausenstatus zum Zeitpunkt der Einschreibung kein signifikanter Faktor in der vorliegenden Studie.

Es gibt mehrere Einschränkungen für die Substudie. Erstens besteht die vorliegende Studie aus einer Post-hoc-Analyse der größeren STOMP-Studie und wurde daher ursprünglich nicht entwickelt, um den Ruhe-BP oder die Peak-SBP-Reaktion auf eine GEST als Hauptergebnisse zu untersuchen. Mit 200 Patienten unter Atorvastatin und einer Potenz von 0,80 konnten wir jedoch einen Unterschied von 0,3 mmHg im Ruhe- oder Peak-SBP auf einem GEST bei einem Alpha von 0,05 feststellen, was darauf hindeutet, dass negative Befunde bei Männern und die Gesamtstichprobe waren nicht auf statistische Fehler vom Typ II zurückzuführen. Wir reduzierten auch die Variabilität der BP-Reaktion, indem wir die Wirkung einer einzelnen maximalen Tagesdosis von Atorvastatin (80 mg) für 6 Monate im Vergleich zu Placebo mit einer sehr strengen BP-Beurteilung untersuchten, die sowohl in Ruhe als auch in einer Laborumgebung durchgeführt wurde Spitzenübung . Frühere Studien verwendeten Statine verschiedener Dosen und Typen und weniger strenge BP-Bewertungen, was auch zur Heterogenität in der veröffentlichten Literatur bezüglich des Einflusses von Statinen auf BP beitragen kann. Zweitens fehlten uns wichtige Messungen von Biomarkern, die möglicherweise unsere Ergebnisse erklären könnten (z., Angiotensin II, Aldosteron, NO, ET-1 und Östrogen); Daher sind die vorgeschlagenen Mechanismen rein spekulativ. Drittens ergab die zur Bestimmung des Peak-SBP auf einem GEST verwendete Rubrik 49 Teilnehmer der Gesamtstichprobe, und daher sind diese Ergebnisse vorläufig und rechtfertigen weitere Untersuchungen. Obwohl wir keine cholesterinabhängigen Wirkungen von Statinen auf den Blutdruck festgestellt haben, ist die fehlende Korrelation nicht stark genug, um diesen potenziellen Mechanismus auszuschließen. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass LDL-Cholesterin in der Hauptstudie kein Einschluss- / Ausschlusskriterium war. Da die Probanden gesund waren und wahrscheinlich keine Statintherapie erhalten würden, sind diese Ergebnisse möglicherweise nicht repräsentativ für diese Population. Viele Patienten mit CVD oder anderen CVD-Risikofaktoren erhalten jedoch derzeit eine Statintherapie unabhängig von BP und LDL Ebenen.Statine sind die am häufigsten verschriebenen Medikamente der Welt, während Bluthochdruck weltweit eine Milliarde Menschen betrifft . Angesichts der Tatsache, dass Hyperlipidämie und Hypertonie häufig nebeneinander bestehen , ist die Wirksamkeit von Statinen als einzelne pharmakologische Intervention zur Senkung von Cholesterin und Blutdruck klinisch faszinierend. Die Verwendung von Statinen als Monotherapie zur Behandlung koexistierender Erkrankungen kann einigen Bevölkerungsgruppen zugute kommen, indem sie die Patientenkosten und mögliche Nebenwirkungen senkt und die Arzneimitteladhärenz verbessert . Unsere Ergebnisse unterstützen den nicht-lipiden, pleiotropen gesundheitlichen Nutzen von Statinen für den Ruhe-BP und die Peak-SBP-Reaktion auf eine GEST, insbesondere bei Frauen. Es sind jedoch weitere Untersuchungen mit einer randomisierten kontrollierten Studie erforderlich, die absichtlich den Einfluss von Statinen auf den Blutdruck bei Männern und Frauen mit Bluthochdruck bestimmen soll, um die von uns beobachteten geschlechtsabhängigen Wirkungen zu bestätigen.

Interessenkonflikt

Dr. Paul Thompson ist auch Berater für AstraZenica International, Merck & Company, Inc., Der Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer und Genomas und ist Mitglied des Sprecherbüros für Merck & Company, Inc., Pfizer, Inc., Abbott Labs, AstraZenica International und GlaxoSmithKline. Dr. Beth Taylor erhielt von Amgen Pharmaceuticals ein Honorar für Beratungsdienste für das Statin Safety Monitoring Board. Alle anderen Autoren haben keinen anderen Interessenkonflikt.

Danksagung

Die Autoren danken für die Forschungsunterstützung durch das Hartford Hospital, die University of Connecticut und die University of Massachusetts sowie für die finanzielle Unterstützung durch das NIH (STOMP; NIH R01HL081893-01A2 (P. Thompson)). Priscilla Clarkson ist tot.