1.31.3.1 Krebsmedikamente

Krebsmedikamente stehen seit vielen Jahren im Fokus der Arzneimittelentwicklung. Nach dem Erfolg von Cisplatin, Pt (NH3) 2Cl2, einem der drei am häufigsten verschriebenen Krebsmedikamente, wurden zahlreiche andere Metallverbindungen getestet, darunter viele metallorganische Verbindungen. Bis heute hat jedoch keine dieser Verbindungen klinische Studien erfolgreich bestanden.

Für Metallocene wurde von Köpf und Köpf-Maier eine antiproliferative Wirkung nachgewiesen. Selbst einfache Ferroceniumsalze zeigten eine antiproliferative Wirkung auf bestimmte Arten von Krebszellen. Der Wirkungsmechanismus ist noch nicht geklärt und mehrere Ziele, einschließlich der Kern-DNA, der Zellwand und des Enzyms Topoisomerase, wurden vorgeschlagen. In: Osella et al. zeigte, dass Ferroceniumsalze Hydroxylradikale in physiologischen Lösungen erzeugen können.73,74 Ob diese Radikale die DNA oder andere Ziele, wie zum Beispiel die Zellwand, schädigen, ist unklar. Darüber hinaus gibt es widersprüchliche Berichte darüber, ob der Redoxzustand der Eisenatome für die Zytotoxizität entscheidend ist oder nicht. Neuse und Mitarbeiter fanden eine signifikant erhöhte Zytotoxizität, wenn Ferrocene an polymere Träger gebunden wurden.75-77

Für die gebogenen Metallocendihalogenide wurden Struktur–Aktivitäts-Beziehungen für die Halogenide und Substitution der Cp-Ringe hergestellt.78-81 Auch Hydrolysereaktionen wurden im Hinblick auf die wässrige Stabilität eingehend untersucht. Modellstudien mit Aminosäuren, Nukleinsäuren, Proteinen und Blutplasma lieferten mehr Einblick in den Wirkungsmechanismus.82 Titanverbindungen waren am aktivsten, und Titanocendichlorid wurde in klinische Studien aufgenommen.83 Obwohl in Tiermodellen sehr vielversprechend, war das klinische Ansprechen nicht ermutigend genug, um die Fortsetzung von Studien zu rechtfertigen, die kürzlich für Titanocendichlorid abgebrochen wurden. Aufgrund seiner Zersetzung und geringen Löslichkeit in Wasser gab es auch Probleme mit der Formulierung des Arzneimittels. Hauptsächlich weil Titanocendichlorid Cisplatin mit zwei Halogenidliganden in einer cis-Position oberflächlich ähnlich zu sein scheint, wurde eine verwandte Wirkungsweise angenommen, dh Bindung an DNA und schließlich Apoptose der Krebszelle.84-86 Trotz großer Anstrengungen wurden zu keinem Zeitpunkt eindeutige Beweise für eine solche Wirkungsweise erhalten. Stattdessen wurde eine Ti-Bindung an Transferrin nach Hydrolyse vorgeschlagen,87 und sogar eine stimulierende Wirkung wässriger Ti-Spezies auf hormonabhängige Brustkrebszellen wurde beobachtet.88 Um einige dieser Probleme zu umgehen, wurden kürzlich Änderungen vorgeschlagen. Titanocene mit Aminogruppen wurden synthetisiert, um die wässrige Löslichkeit zu erhöhen, und ansa-Titanocene zeigen eine viel größere hydrolytische Stabilität.89-91 Beide Gruppen von Verbindungen zeigen vielversprechende biologische Aktivität.

Die Forschung hat sich auch auf Molybdocenderivate konzentriert. Es wurden mehrere Röntgenstrukturen mit dem an Nukleobasen koordinierten Cp2Mo-Fragment erhalten.92-94 Zusätzlich wurden umfangreiche spektroskopische Untersuchungen, hauptsächlich durch 1H- und 31P-NMR, in Lösung durchgeführt.93,95-97 Obwohl Cp2MoCl2 ursprünglich weniger aktiv war als Cp2TiCl2, kann es auf lange Sicht eine erfolgreichere Leitstruktur sein.97 Harding und Mitarbeiter untersuchten die zelluläre Aufnahme und intrazelluläre Lokalisation verschiedener Gebogenermetallocendihalogenide durch Röntgenfluoreszenz.98,99 In den Zellen wurden nur geringe Mengen an Ti und V nachgewiesen, und nur Mo schien sich in signifikanten Mengen in den Zellkernen anzusammeln (Abbildung 2). Diese Ergebnisse stimmen gut mit der Vorstellung überein, dass alle Metallocene ein anderes biologisches Profil haben. Interessanterweise wurde auch gezeigt, dass Molybdocendichlorid Phosphatester hydrolysiert und somit ein seltener Fall einer metallorganischen Nuklease ist.100,101

Abbildung 2. Verteilung von Metallverbindungen innerhalb einer einzelnen Zelle, untersucht durch Röntgenfluoreszenz: (a) Cp2TiCl2 wird kaum in der Zelle gefunden, (b) Cp2MoCl2 wird gut aufgenommen und teilweise im Zellkern akkumuliert, und (c) K dient als Referenz.

Rutheniumarene sind eine weitere interessante Klasse von Organometallen mit nachgewiesener Antikrebsaktivität.102 Der aktivste Komplex + 1 (Schema 11) hatte eine mit Carboplatin vergleichbare Aktivität gegen eine humane Eierstockkrebszelllinie.103,104 Die Wechselwirkung dieser Verbindung mit verschiedenen Biomolekülen wurde untersucht, und wieder wurde DNA als primäres Ziel vorgeschlagen.105,106 Derzeit ist jedoch unklar, welche Ereignisse nach der initialen Bindung des Wirkstoffs zum Zelltod führen. Sadler und Mitarbeiter lösten die Co-Kristallstruktur von mit Lysozym, um mehr Licht auf die möglichen Wechselwirkungen dieser Klasse von metallorganischen Stoffen mit Proteinen zu werfen.107 Wie in Schema 12 zu sehen ist, nimmt die metallorganische Verbindung eine Tasche des Proteins ein, aber beide Chloridionen bleiben unter den Kristallisationsbedingungen an Ru koordiniert und ein Imidazolring aus einem Histidin bindet an das Ru-Atom.

Scheme 11.

Scheme 12.

More recently, another approach to organometallic anticancer agents was proposed. Organometallic fragments were mainly seen as large lipophilic groups that can replace phenyl rings in drugs. This approach has led to a ferrocene derivative („ferrocifen,” 2) of tamoxifen 3 (Scheme 13).108.109 Tamoxifen, ein sogenannter selektiver Östrogenrezeptormodulator (SERM), ist das First-Line-Medikament für Patienten mit hormonabhängigem Brustkrebs. Es wirkt durch kompetitive Bindung an den Östrogenrezeptor (ERa) und unterdrückt so die Östradiol-vermittelte DNA-Transkription im Tumorgewebe.110 Obwohl Tamoxifen ein hochaktives Medikament ist, wirkt es nicht bei hormonunabhängigen Krebserkrankungen, die etwa ein Drittel aller Patienten ausmachen. Darüber hinaus kann die Expression der ERa unter Tamoxifen-Behandlung herunterreguliert werden, wodurch das Medikament unwirksam wird.

Schema 13.

Ferrocifen ist ein Tamoxifen-Derivat, bei dem einer der Phenylringe durch eine Ferrocenylgruppe ersetzt wurde (Schema 13). Es ist so aktiv wie Tamoxifen auf hormonabhängigen Krebszelllinien. Überraschenderweise ist es auch gegen hormonunabhängige Krebszelllinien aktiv.109 Andere metallorganische Fragmente anstelle der Ferrocenylgruppe wurden ebenfalls getestet, aber im späteren Test als inaktiv befunden.88,109,111 Dies deutet auf zwei verschiedene Wirkweisen für Ferrocifen hin. Zusätzlich zur Tamoxifen-ähnlichen Bindung an den ERa-Rezeptor, die unabhängig gezeigt wurde,109 muss ein zweiter Weg existieren, der kritisch vom Metall abhängig ist. In einer eleganten Studie wurde die Redoxaktivierung als zweite Wirkungsweise vorgeschlagen.112 Der aktive Metabolit Hydroxyferrocifen wird leicht oxidiert, was zu einem Chinonmethid-Intermediat führt, das für einen nukleophilen Angriff durch Nukleophile aktiviert wird. Umfangreiche Struktur-Aktivitäts-Beziehungsstudien in Korrelation mit elektrochemischen Eigenschaften unterstützen diese Hypothese. Es ist besonders bemerkenswert und für den metallorganischen Chemiker sehr ermutigend, dass die Redoxaktivität des Metallocens der Schlüssel für eine zusätzliche biologische Aktivität ist, die über die eines rein organischen Analogons hinausgeht. Diese Idee, die mit dem Konzept des „oxidativen Stresses“ in Verbindung mit reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) zusammenhängt, wurde in der Tat bereits vorgeschlagen113 und gewinnt in letzter Zeit neue Popularität.72

Co2(CO)6(Alkin) -Komplexe stellen eine weitere Klasse von Molekülen mit antiproliferativen Eigenschaften in Krebszellen dar. Derivate bekannter Inhibitoren von Cyclooxygenase (COX) -Enzymen waren besonders aktiv.114-117 Viele Analgetika und entzündungshemmende Medikamente sind COX-Hemmer. Diese Klasse ist allgemein bekannt als nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAID). Der Zusammenhang zwischen Entzündung und Krebs wurde aufgezeigt 118 und organische irreversible COX-2-Hemmer wurden veröffentlicht.119 Das heute aktivste metallderivat ist der dicobalthexacarbonylkomplex von (2-propin-1-yl)acetylsalicylat (Co-ASS, 4; Schema 13). welches aus dem Medikament Acetylsalicylsäure (Aspirin®) abgeleitet ist.120 Diese Verbindung ist ein potenter Inhibitor von COX. Seine antiproliferative Wirkung ist größer als die von Cisplatin, und Co-Komplexe waren im Allgemeinen aktiver als die metallfreien Derivate. Andere zelluläre Ziele wurden ebenfalls bewertet, und die zelluläre Aufnahme von Co wurde durch Atomabsorptionsspektroskopie (AAS) quantifiziert.117.120 Für Ferrocifen scheint eine zusätzliche, metallspezifische Wirkungsweise im Spiel zu sein. In diesem Zusammenhang wurden, aber scheinbar nicht verwandte, reaktive Zwischenprodukte, die von Co2 (CO) 6 (Alkinen) abgeleitet sind, rechnerisch untersucht.121

Schließlich wurde kürzlich von Schmalz und Mitarbeitern eine weitere Klasse von Metallcarbonylen mit anti-neoplastischen Eigenschaften entdeckt.122 Sie testeten Eisencarbonylderivate von Nukleosiden wie 5 (Schema 13). Für diese Reihe von Verbindungen ergibt sich eine klare Struktur–Aktivitäts-Beziehung.123 Die aktivsten Derivate haben IC90-Werte im niedrigen µM-Bereich gegen BJAB-Zelllinien. Darüber hinaus zeigten ausgewählte Derivate dieser Verbindungsklasse eine gute In-vitro-Aktivität gegen Leukämiezellen von Patienten mit erworbener Resistenz gegen gängige Krebsmedikamente. Der Mechanismus des Zelltods wurde ebenfalls untersucht. Obwohl die BJAB-Zellen schließlich apoptotisch waren, schien die Apoptose nicht durch die regulären Signalkaskaden ausgelöst zu werden.122,123 Weitere Untersuchungen sind im Gange,124 und es ist sicherlich interessant festzustellen, dass metallorganische Verbindungen einen neuen Wirkmechanismus hervorrufen können.