CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. Bei Labortieren wurden keine anticholinergen oder alpha1-adrenergen Rezeptor-blockierenden Wirkungen beobachtet. Darüber hinaus wurden keine beruhigenden oder anderen Wirkungen auf das Zentralnervensystem beobachtet. Radioaktiv markierte Gewebeverteilungsstudien an Ratten zeigten, dass Fexofenadin die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet.

Pseudoephedrinhydrochlorid ist ein oral aktives sympathomimetisches Amin und übt eine abschwellende Wirkung auf die Nasenschleimhaut aus. Pseudoephedrinhydrochlorid ist als wirksames Mittel zur Linderung von verstopfter Nase aufgrund allergischer Rhinitis anerkannt. Pseudoephedrin erzeugt periphere Wirkungen ähnlich denen von Ephedrin und zentrale Wirkungen ähnlich, aber weniger intensiv als Amphetamine. Es hat das Potenzial für erregende Nebenwirkungen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Fexofenadinhydrochlorid bei Probanden mit saisonaler allergischer Rhinitis war ähnlich wie bei gesunden Probanden.

Absorption

Fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride administered as ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets are absorbed at a similar rate and are equally available under single-dose and steady-state conditions as the separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component. The administration of ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets 30 minutes or 1.5 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit verringerte sich die Bioverfügbarkeit von Fexofenadin um etwa 50% (AUC 42% und Cmax 54%). Die Pharmakokinetik von Pseudoephedrin war bei gleichzeitiger Anwendung mit einer fettreichen Mahlzeit nicht betroffen. Daher sollte ALLEGRA-D 24 STUNDEN auf nüchternen Magen mit Wasser eingenommen werden (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG).

Eine pharmakokinetische Studie nach oralen Einzel- und Mehrfachdosen von ALLEGRA-D 24 STUNDEN über 7 Tage (Fexofenadin hcl 180 und Pseudoephendrin hcl 240) an 66 gesunden Probanden zeigte, dass Fexofenadin, die Komponente mit sofortiger Freisetzung von ALLEGRA-D 24 STUNDEN (Fexofenadin hcl 180 und Pseudoephendrin hcl 240) , mit mittleren maximalen Plasmakonzentrationen von 634 ng/ ml und 674 ng/ ml ng/ml nach Einzel- bzw. Mehrfachdosen. Die mediane Zeit bis zur maximalen Konzentration von Fexofenadin betrug 1,8-2,0 Stunden nach der Dosis. In derselben Studie betrugen die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen von Pseudoephedrin, der Retardkomponente von ALLEGRA-D 24 STUNDEN (Fexofenadin hcl 180 und Pseudoephedrin hcl 240) , 394 ng / ml und 495 ng / ml nach Einzel- bzw. Mehrfachdosen mit einer medianen Zeit bis zur maximalen Konzentration von 12 Stunden nach der Dosis. Die Pseudoephedrin-Konzentrationen am Ende des Dosierungsintervalls (Mittelwert: 172 ng/ml) im Steady State entsprachen denen, die bei einer Vergleichstablette mit Pseudoephedrin-Hydrochlorid 240 mg beobachtet wurden.

Verteilung

Fexofenadinhydrochlorid ist zu 60% bis 70% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich Albumin und α1-saures Glykoprotein. Die Proteinbindung von Pseudoephedrin beim Menschen ist nicht bekannt. Pseudoephedrinhydrochlorid wird weitgehend in extravaskuläre Stellen verteilt (scheinbares Verteilungsvolumen zwischen 2,6 und 3,5 L / kg).

Metabolismus

Ungefähr 5% der Gesamtdosis von Fexofenadinhydrochlorid und weniger als 1% der oralen Gesamtdosis von Pseudoephedrinhydrochlorid wurden durch Lebermetabolismus eliminiert.

Elimination

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Fexofenadin betrug 14,6 Stunden nach Verabreichung von ALLEGRA-D 24-STUNDEN-Tabletten (Fexofenadin hcl 180 und Pseudoephendrin hcl 240) bei gesunden Probanden, was mit den Beobachtungen bei getrennter Verabreichung übereinstimmt. Studien zur Massenbilanzierung am Menschen dokumentierten eine Rückgewinnung von etwa 80% bzw. 11% der Fexofenadinhydrochlorid-Dosis im Kot bzw. im Urin. Da die absolute Bioverfügbarkeit von Fexofenadinhydrochlorid nicht nachgewiesen wurde, ist nicht bekannt, ob die fäkale Komponente in erster Linie nicht resorbiertes Arzneimittel oder das Ergebnis der biliären Ausscheidung ist. Die mittlere terminale Halbwertszeit von Pseudoephedrin betrug 7 Stunden nach Einzeldosis von ALLEGRA-D 24 STUNDEN (Fexofenadin hcl 180 und Pseudoephedrin hcl 240) Tabletten.

Es wurde gezeigt, dass Pseudoephedrin eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von 4-6 Stunden hat, die vom pH-Wert des Urins abhängt. Die Eliminationshalbwertszeit ist bei einem Urin-pH-Wert unter 6 verringert und kann bei einem Urin-pH-Wert über 8 erhöht sein.

Spezielle Populationen

Die Pharmakokinetik in speziellen Populationen (für Nieren-, Leberfunktionsstörungen und Alter), die nach einer Einzeldosis von 80 mg Fexofenadinhydrochlorid erhalten wurden, wurde in einer separaten Studie mit ähnlichem Design mit denen von gesunden Freiwilligen verglichen.

Wirkung des Alters. Bei älteren Probanden ( ≥ 65 Jahre) waren die maximalen Plasmaspiegel von Fexofenadin um 99% höher als bei jüngeren Probanden (<65 Jahre). Die mittleren Fexofenadin-Eliminationshalbwertszeiten waren ähnlich denen, die bei jüngeren Probanden beobachtet wurden.

Renal beeinträchtigt. Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 41-80 ml/ min) bis schwerer (Kreatinin-Clearance 11-40 ml/min) Nierenfunktionsstörung waren die maximalen Plasmaspiegel von Fexofenadin um 87% bzw. 111% höher und die mittleren Eliminationshalbwertszeiten um 59% bzw. 72% länger als bei gesunden Probanden. Die maximalen Plasmaspiegel bei Dialysepatienten (Kreatinin-Clearance < 10 ml / min) waren 82% höher und die Halbwertszeit um 31% länger als bei gesunden Probanden. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Pseudoephedrin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Der größte Teil der oralen Dosis von Pseudoephedrinhydrochlorid (43 96%) wird jedoch unverändert im Urin ausgeschieden. Eine Abnahme der Nierenfunktion wird daher wahrscheinlich die Clearance von Pseudoephedrin signifikant verringern, wodurch die Halbwertszeit verlängert und eine Akkumulation erreicht wird. (Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG.)

Leberfunktionsstörungen. Die Pharmakokinetik von Fexofenadinhydrochlorid bei Patienten mit Lebererkrankungen unterschied sich nicht wesentlich von der bei gesunden Probanden beobachteten. Die Wirkung auf die Pharmakokinetik von Pseudoephedrin ist unbekannt.

Auswirkungen des Geschlechts. In mehreren Studien wurden keine klinisch signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Fexofenadinhydrochlorid beobachtet.

Pharmakodynamik

Quaddel und Flare. Human Histamin Haut Quaddeln und Flare Studien nach Einzel- und zweimal täglichen Dosen von 20 mg und 40 mg Fexofenadin-Hydrochlorid zeigten, dass das Medikament eine Antihistamin-Wirkung von 1 Stunde zeigt, erreicht maximale Wirkung nach 2-3 Stunden, und eine Wirkung ist immer noch nach 12 Stunden zu sehen. Es gab keine Hinweise auf Toleranz gegenüber diesen Effekten nach 28 Tagen der Dosierung. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist unbekannt.

Auswirkungen auf QTc. Bei Hunden (30 mg / kg oral zweimal täglich über 5 Tage) und Kaninchen (10 mg / kg intravenös über 1 Stunde) verlängerte Fexofenadinhydrochlorid die QTc nicht bei Plasmakonzentrationen, die mindestens dem 7- bzw. 15-fachen der therapeutischen Plasmakonzentrationen beim Menschen entsprachen (basierend auf einer Fexofenadinhydrochlorid-Dosis von 180 mg einmal täglich bei Verabreichung als ALLEGRA-D 24 STUNDEN). Bei Konzentrationen bis zu 1 x 10-5 M Fexofenadin wurde kein Effekt auf den Calciumkanalstrom, den verzögerten K + -Kanalstrom oder die Aktionspotentialdauer in Meerschweinchen-Myozyten, den Na + -Strom in neugeborenen-Myozyten der Ratte oder auf den verzögerten Calcium-K + -Kanal beobachtet, der aus dem menschlichen Herzen kloniert wurde. Diese Konzentration betrug mindestens das 8-fache der therapeutischen Plasmakonzentration beim Menschen (basierend auf einer Fexofenadinhydrochlorid-Dosis von 180 mg einmal täglich).

Kein statistisch signifikanter Anstieg des mittleren QTc-Intervalls im Vergleich zu Placebo wurde bei 714 Probanden mit saisonaler allergischer Rhinitis beobachtet, die Fexofenadinhydrochlorid-Kapseln in Dosen von 60 mg bis 240 mg zweimal täglich für 2 Wochen erhielten, oder bei 40 gesunden Probanden, die Fexofenadinhydrochlorid als Lösung zum Einnehmen in Dosen von bis zu 400 mg zweimal täglich für 6 Tage erhielten.

Eine 1-Jahres-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von 240 mg Fexofenadin-Hydrochlorid (n= 240) im Vergleich zu Placebo (n=237) bei gesunden Probanden ergab keinen statistisch signifikanten Anstieg des mittleren QTc-Intervalls für die mit Fexofenadin-Hydrochlorid behandelte Gruppe vor und nach der Behandlung 1, 2, 3, 6, 9, und 12 Monate Behandlung.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

Klinische Studien

Es wurden keine klinischen Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien mit ALLEGRA-D 24 STUNDEN (Fexofenadin hcl 180 und Pseudoephendrin hcl 240) Retardtabletten durchgeführt. Die Wirksamkeit von ALLEGRA-D 24 STUNDEN (Fexofenadin hcl 180 und Pseudoephedrin hcl 240) zur Behandlung der saisonalen allergischen Rhinitis basiert auf einer Extrapolation der nachgewiesenen Wirksamkeit von ALLEGRA 180 mg und der abschwellenden Eigenschaften der Nase von Pseudoephedrin Hydrochlorid.

In einer 2-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden klinischen Studie an Probanden im Alter von 12 bis 65 Jahren mit saisonaler allergischer Rhinitis (n = 863) reduzierte Fexofenadinhydrochlorid 180 mg einmal täglich die Gesamtsymptomwerte (die Summe der Einzelwerte für Niesen, Rhinorrhoe, juckende Nase / Gaumen / Rachen, juckende / wässrige / rote Augen) im Vergleich zu Placebo signifikant. Obwohl die Anzahl der Probanden in einigen der Untergruppen gering war, gab es keine signifikanten Unterschiede in der Wirkung von Fexofenadinhydrochlorid über die nach Geschlecht, Alter und Rasse definierten Untergruppen von Probanden.