Besseres Verständnis von AGEP und TEN

Sowohl AGEP als auch TEN werden als Arzneimittelreaktionen klassifiziert. Jede klinische Einheit ist das Ergebnis einer komplizierten Verbindung zwischen genetischen, immunologischen und Umweltfaktoren. Ihre immunologischen Mechanismen sind nicht vollständig verstanden, aber es ist gut definiert, dass es sich bei beiden um T-Zell-vermittelte Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktionen handelt, wie sie von Gell und Coombs dargestellt werden. Mit zunehmendem Verständnis des Unterschieds zwischen den in dieser Gruppe enthaltenen Überempfindlichkeitsreaktionen wurde eine Unterklassifizierung gemäß dem Muster der Zytokinproduktion durch verschiedene T-Zellen und dem Beitrag bestimmter Arten von Leukozyten beschrieben. Somit ist TEN eine zytotoxische Reaktion vom Typ IVc, an der CD8 + -zytotoxische Killerzellen beteiligt sind, und AGEP ist eine Reaktion vom Typ IVd, die hauptsächlich durch die Produktion von Neutrophilen-anziehendem Chemokin gekennzeichnet ist . Die Forschung zur Charakterisierung spezifischer Zytokine, die eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie von AGEP und TEN spielen könnten, ist im Gange.

Diese Zustände haben sehr unterschiedliche klinische Merkmale. Zunächst beträgt der Zeitraum vom Beginn des schuldigen Arzneimittels bis zum Beginn des Hautausschlags etwa 2 bis 3 Wochen für ZEHN, während einige AGEP-Eruptionen nach einer Latenzzeit von 24 Stunden beginnen können. Die morphologische Beschreibung variiert signifikant, wobei AGEP durch kleine Pusteln auf erythematösem Hintergrund gekennzeichnet ist und TEN durch das Vorhandensein von Zielläsionen, Vesikeln, Blasen, Hautablösung mit positivem Nikolsky-Zeichen und Schleimhautbeteiligung erkannt wird. Bei AGEP-Patienten haben einige Autoren ein pseudo-positives Nikolsky-Zeichen beschrieben, das die Koaleszenz mehrerer Pusteln darstellen könnte.

In atypischen Fällen ist die Biopsie entscheidend, um die richtige Diagnose zu formulieren. In unserem Fall beschrieb der Pathologe subkorneale Pusteln und Ödeme der papillären Dermis im Einklang mit AGEP. Es gab Fälle von histologischer Überlappung mit spezifischen Markern jeder in der Literatur beschriebenen Erkrankung . Dies ist bei unserem Patienten nicht der Fall, da die pathologischen Merkmale für AGEP diskriminierend waren.

Der Verlauf von AGEP ist normalerweise gutartig und dieser Zustand bessert sich normalerweise nach Absetzen des schuldigen Arzneimittels. Wir wissen, dass dies bei TEN nicht der Fall ist, was als lebensbedrohlich angesehen wird und mehrere Langzeitkomplikationen hervorrufen kann. Diese und viele andere Unterschiede sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Eine interessante Beobachtung wurde von Meiss et al. in Bezug darauf, dass ähnliche Fälle von Überlappung tatsächlich ein zweiphasiges klinisches Reaktionsmuster sein könnten, also ein Fortschreiten von einem AGEP mit klassischen Pusteln zu systemischen klinischen Manifestationen, die für TEN charakteristisch sind. Leider wurde unsere Patientin vor ihrer hämodynamischen Instabilität in ein anderes Zentrum eingeliefert und somit fehlt eine vollständige körperliche Untersuchung vor der Aufnahme.Ein sehr interessanter aktueller Artikel untersuchte retrospektiv das Steven-Johnson-Syndrom / ZEHN Nachahmer aus vier akademischen Krankenhäusern, darunter 208 Patienten . Von diesen Patienten hatten 13 (6,2%) eine überarbeitete Diagnose von AGEP. Die Autoren folgerten, dass das Vorhandensein einer atypischen Zielläsion, ein positives Nikolsky-Zeichen, Fieber und Lymphopenie helfen, SJS / TEN vorherzusagen.

Wie beschrieben, hatte unser Patient ein positives Nikolsky-Zeichen und war subfebril. Es wurden jedoch keine atypischen Zielläsionen beschrieben und es fehlte eine Lymphopenie.

AGEP und TEN überlappen sich —Literaturübersicht

Wie bereits erwähnt, sind sowohl AGEP als auch TEN seltene Hauterkrankungen. Die Kombination beider Zustände bei einem Patienten, entweder aufgrund der klinischen Manifestationen oder der histopathologischen Merkmale, ist noch seltener und wir haben 21 in der Literatur beschriebene Fälle gefunden. In Tabelle 3 fassen wir diese verschiedenen Fälle zusammen. Es kann festgestellt werden, dass es keine Tendenz zu einer bestimmten Altersgruppe gibt, da die dargestellten Patienten entweder junge Erwachsene, Patienten mittleren Alters oder geriatrische Patienten sind. In den beschriebenen Fällen (14 Frauen und sieben Männer) herrscht eine leichte weibliche Dominanz vor.

Was die fraglichen Schuldigen betrifft, gibt es mehrere Klassen von Medikamenten, aber die Antibiotika werden häufiger vermutet, wobei Flucloxacillin, ein Penicillin-Beta-Lactam-Antibiotikum, ganz oben auf der Liste steht. In Bezug auf das klinische Erscheinungsbild zeigten einige Fälle zunächst für AGEP charakteristische Pusteln, aber diese Hautläsionen entwickelten sich in den meisten Fällen zu Vesikeln, Blasen und Hautablösungen mit einem positiven Nikolski-Zeichen. So zeigten die Patienten klinische Manifestationen von TEN, aber die histopathologische Untersuchung begünstigte AGEP mit subkornealen spongiformen Pusteln. Die klinische Entwicklung und Prognose waren konsistenter mit einer AGEP, bei der sich die Patienten größtenteils in den ersten 2 Wochen ohne verbleibende Narbenbildung erholten.

Die hämodynamische Instabilität ist ein in AGEP selten beschriebenes Merkmal. Dennoch haben einige Autoren schwere atypische Formen von AGEP beschrieben, die mit systemischen Entzündungsreaktionen und ausgedehnter Organbeteiligung einhergingen. Diese Form der AGEP kann bei älteren Patienten mit Komorbiditäten häufiger auftreten. Obwohl sowohl bei AGEP als auch bei TEN eine gewisse systemische Beteiligung beschrieben wurde, ist das Vorhandensein einer ausgedehnten Hautablösung, die eine intensive Aufnahme und Unterstützung erfordert, typischer für TEN.

Untersuchungen

Die Untersuchung des ursächlichen Wirkstoffs bei schweren Arzneimittelreaktionen ist nach wie vor umstritten, und das Management ist in den verschiedenen Regionen der Welt weitgehend unterschiedlich. Intradermale oder Patch-Tests variieren in Bezug auf Verfügbarkeit, Wirkstoffkonzentrationen und die Verwendung von oralen Herausforderungen . Die aktuelle Literatur unterstützt jedoch die Verwendung von Patch-Tests bei bestimmten spezifischen Phänotypen. Die Methode gilt als sicher mit minimalem Risiko systemischer Reaktionen und ihre Empfindlichkeit hängt vom schuldigen Arzneimittel und der Art der nicht sofortigen Reaktion ab. Trotz der Vorteile von Patch-Tests bei der Identifizierung des ursächlichen Arzneimittels bieten nur wenige Artikel eine Beschreibung dieser Untersuchung in Fällen von Überschneidungen . Daher kann die Hypothese aufgestellt werden, dass Ärzte zwar Patch-Tests bei klassischen AGEP-Patienten in Betracht ziehen könnten, Der Schweregrad einer Überschneidung mit klinischen Merkmalen von TEN könnte das medizinische Team davon abhalten, dieses Untersuchungsinstrument zu verwenden. Darüber hinaus sollen die Ergebnisse der Pflastertests dem Kliniker helfen, Arzneimittelherausforderungen an die negativen Hauttestergebnisse durchzuführen. Dies wird kaum dargestellt.

Dies wäre unser Ansatz für diese Patientin gewesen, wenn sie die Allergieuntersuchungen akzeptiert hätte.

Allerdings sind neue Untersuchungsmethoden auf dem Weg. Eine Studie aus Thailand unterstrich die Bedeutung des Nachweises von arzneimittelspezifischen IFN-y-freisetzenden Zellen, die helfen könnten, bis zu 46% der Erreger für SJS / TEN und bis zu 31,3% für AGEP zu identifizieren.

Management

Aufgrund der Seltenheit dieser schweren Hauterkrankungen ist das Management immer noch eine Quelle von Diskussionen und Forschung. Die Autoren sind sich einig, dass der erste wichtigste Schritt der Entzug des vermuteten Arzneimittels und die korrekte Identifizierung der Nebenwirkung ist. Bei Patienten, bei denen AGEP diagnostiziert wurde, wird eine Auflösung des Hautausschlags innerhalb weniger Tage nach Absetzen des Arzneimittels erwartet.

Bei ZEHN Patienten ist ein weiterer kritischer Behandlungsschritt die unterstützende Versorgung, die für jeden Verbrennungs- oder Intensivpatienten mit schweren Hautwunden, hämodynamischer Instabilität und / oder Organversagen von grundlegender Bedeutung ist. Die Hautpflege ist derzeit zentrumsabhängig und es gibt keine Hinweise darauf, dass Debridement, ein Verband gegenüber einem anderen oder die richtige Methode zur Aufrechterhaltung des Flüssigkeitshaushalts bevorzugt werden .

Eine weitere bevorzugte Behandlung ist die Verwendung von Kortikosteroiden, wie sie in den in der Literatur beschriebenen Überlappungsfällen beobachtet werden können. Ihre Verwendung ist jedoch für TEN immer noch umstritten, und die Daten zum Überlebensvorteil widersprechen sich. In Bezug auf AGEP korrelierte die Verwendung von Kortikosteroiden, selbst wenn weitere Untersuchungen erforderlich sind, mit einer Verkürzung der Krankenhausaufenthaltszeit.

Intravenöse Immunglobuline zeigten in den Studien keinen klaren Nutzen, aber auch keine schweren Nebenwirkungen, so dass Kliniker sie für ZEHN Jahre ziemlich oft verwenden mussten. Dies ist nicht Teil des Managements für AGEP.

Andere Fallberichte erwähnen ein gutes klinisches Ansprechen auf Cyclosporin mit schneller Auflösung des Hautausschlags.Meiss hat drei Fälle beschrieben, die auf eine Überlappung oder eine zweiphasige klinische Reaktion von AGEP und TEN hindeuten. Diese Patienten hatten hohe Serum-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) -Spiegel und sprachen erfolgreich auf einen TNF-Inhibitor, Infliximab, an. Weitere Studien sind erforderlich, um zu bestätigen, dass diese Erfolgsgeschichte auf eine ähnliche Physiopathologie bei diesen beiden Erkrankungen hinweist.

Ein weiterer TNF-Inhibitor, Etanercept, wurde von Sadigha in einem Überlappungsfall mit bemerkenswerten Ergebnissen, die nur Stunden nach der Anfangsdosis beobachtet wurden, sowie einem raschen Abbruch des Fortschreitens der Hautläsionen angewendet. Dieser Autor unterstreicht die immunologischen Vorteile der Verwendung dieses Mittels, da es eine Reihe von Zellen und Zytokinen verringert, die bei diesen Erkrankungen eine entscheidende Rolle spielen könnten.

Schlussfolgerung

Die Erstdiagnose dieser Hauterkrankungen basiert auf dem klinischen Erscheinungsbild. Die Unterscheidung von AGEP von TEN ermöglicht eine schnelle Bewertung und genaue Behandlung. Unser Patient zeigte eine schwere Hautablösung und ein positives Nikolsky-Zeichen, Kennzeichen von SJS-TEN. Weitere pathologische Untersuchungen und die gesamte klinische Entwicklung orientierten uns an einer AGEP-Diagnose.

Wir müssen uns fragen, ob diese Zustände tatsächlich als überlappende Darstellung oder als Manifestation eines schweren, aggressiven AGEP aufgrund der überzeugenden Biopsie beschrieben werden sollten?Weitere Fallbeschreibungen und systematische Forschung sind notwendig, um aufzuklären, ob diese atypischen Fälle eine Überlappung der beiden Zustände darstellen, eine zweiphasige klinische Krankheitsentität einer Manifestation einer schweren AGEP, die TEN nachahmt. Wir ermutigen daher Kliniker, diese Fälle zu beschreiben, und wir glauben, dass ein internationales Register dieser Erkrankungen sowie die Entwicklung neuer Untersuchungsinstrumente wie die Blasenflüssigkeitsanalyse uns helfen können, diese Kopräsentation von zwei verschiedenen immunologischen Prozessen zu bewerten.