4. Diskuse

Naše zjištění ukazují prevalenci nedostatku vitaminu B12 22,2% u pacientů s diabetem typu 2, přičemž dlouhodobá léčba metforminem, s větší denní dávky významně spojena s vitaminem B12. Faktory jiné než dávka metforminu spojené s nedostatkem vitaminu B12 byly věk, konzumace alkoholu, anémie, multivitamínové doplňky a hladiny ALT. Neočekávaně doba užívání metforminu neprokázala významnou souvislost s nedostatkem vitaminu B12. Hladiny homocysteinu v séru vykazovaly významnou negativní korelaci s hladinami vitaminu B12 v séru a také významné rozdíly mezi skupinami s nedostatkem vitaminu B12 a normálními skupinami. Ve skupině s nedostatkem vitaminu B12 vykazovalo 49% pacientů současně zvýšené hladiny homocysteinu, což naznačuje skutečný nedostatek tkáně.

„zlatý standard“ pro definování nedostatku vitaminu B12 ještě není stanoven, protože existují různé metody pro měření sérového vitaminu B12, odpovídajících normálních hodnot a výsledků výzkumu. Jedna studie hlásí nižší specifičnost ukázal, že 60% pacientů, kteří měli příznaky nedostatku vitamínu B12, když úroveň B12 <200 pg/mL a 90% v <100 pg/mL. Obecně; hladiny vitaminu B12 v séru však lze interpretovat následovně: > 300 pg / mL, nedostatek B12 je nepravděpodobný (pravděpodobnost 1% -5%); 200 až 300 pg/mL, B12 možné (pravděpodobnost 5%-15%); <200 pg/mL, v souladu s B12 (specificita 90%-100%). Na tomto základě byl biochemický nedostatek vitaminu B12 v této studii definován jako sérový B12 <300 pg/mL, který nebyl doprovázen nedostatkem kyseliny listové v séru. V jiných studiích, bylo doporučeno, aby další metabolity, jako jsou homocysteinu nebo kyseliny metilmalonovoj (MMA), měří dohromady, protože je obtížné definovat pravda vitamin B12 jako sérová hladina vitaminu B12 sám. Pokud jsou homocystein a MMA zvýšeny spolu s nízkými hodnotami vitaminu B12, je vysvětleno, že mají 85% až 98% citlivost. Ačkoli hodnoty MMA nebyly měřeny, v této studii byly měřeny hodnoty homocysteinu v séru. Proto definice vitamin B12 byl sekundárně definována jako vitamin B12 <300 pg/mL a homocysteinu >13.7 µmol/L, a opět analýza byla provedena. V celkových výsledcích nebyl žádný rozdíl, a to jak u 247 pacientů s pouze nízkými hladinami vitaminu B12 v séru, tak u 121 pacientů s nízkým obsahem vitaminu B12 a vysokými hodnotami homocysteinu.

prevalence nedostatku vitaminu B12 po metformin použití byly hlášeny být 6% až 30%, různé rasy, standardní hodnoty vitaminu B12, a metformin použití. Velká prospektivní studie uváděla 20,3% prevalenci nedostatku vitaminu B12 po 9.5 let užívání metforminu a velký datový soubor poskytnutý Národním průzkumem zdraví a výživy ukázal 22% prevalenci, když byl nedostatek vitaminu B12 definován jako hladiny pod 300 pg / ml. Nedávná studie 799 pacientů, u College of Medicine of the Catholic University of Korea ukázala nižší prevalence nedostatku vitaminu B12 (o 9,5%) a vyšší průměrné úrovně B12 (662.5 ± 246.7 pg/mL) než v současné studii. Důvody rozdílu mohou zahrnovat rozdíly v testovacích metodách, rozdíly ve spotřebě alkoholu a rozdíly v dávkách užívání metforminu. Některé studie se zaměřily na dopad trvání a dávek metforminu na nedostatek vitaminu B12. Ve výše zmíněné studii byla doba trvání i denní dávka metforminu významně spojena s nedostatkem vitaminu B12, s mezními hodnotami 4 roky a 1100 mg/den. V jiné studii, dávka metforminu měl negativní vztah s vitaminem B12 v krvi, a zvýšení o 1 mg v denní dávka metforminu byla spojena s 0.042 pg/mL pokles vitamínu B12 v krvi, ale trvání metformin použití nevykazovaly významné účinky. Podobně několik dalších studií uvádí, že denní dávka je silněji spojena s nedostatkem vitaminu B12 než s dobou trvání. Naše zjištění naznačují, že zvýšení dávky metforminu o 1 mg / d snížilo hladiny vitaminu B12 o 0,142 pg / mL, ale trvání užívání nemělo významné účinky. Celkově výsledky těchto studií a naše studie naznačují, že je důležité zohlednit dávku metforminu v doporučeních pro screening nedostatku vitaminu B12, a nejen trvání užívání metforminu.

Vitamin B12 se podílí na aktivitě methylmalonyl – CoA mutázy a na cestě methionin syntázy v buňkách. Intracelulární nedostatek vitaminu B12 interferuje s oběma těmito cestami a zvyšuje MMA a homocystein, což jsou biochemické ukazatele metabolické účinnosti. Pokud tedy snížení hladin vitaminu B12 v séru není doprovázeno zvýšením hladin MMA a homocysteinu, lze to interpretovat spíše jako jednoduché plazmatické snížení hladin vitaminu B12 než skutečný nedostatek tkáně. Ve skutečnosti některé studie uvádějí, že snížení vitaminu B12 po léčbě metforminem bylo pouze poklesem v plazmě bez zvýšení hladin homocysteinu. Leung et al navrhl, že metformin jen reducted úroveň non-funkční plasmy B12, část povinen haptokorinu, a ne aktivní část navázaný na transkobalamin. Podle Greibe studie, plazma vitamin B12 se snížil o 22% u potkanů léčených metforminem, vzhledem k tomu, celkový vitamin B12 v tkání a orgánů nesnížila, a B12 akumulace v játrech byla pozorována. Jiné studie však zjistily, že pacienti užívající metformin měli snížené hladiny vitaminu B12 a zvýšené hladiny homocysteinu, což naznačuje skutečný nedostatek tkáně a dosud nebylo dosaženo konsensu. V této studii vykazovaly hladiny homocysteinu v séru významnou negativní korelaci s hladinami B12 v séru a také významné rozdíly mezi skupinami s nedostatkem vitaminu B12 a normálními skupinami. Kromě toho 49% pacientů ve skupině s nedostatkem vitaminu B12 vykazovalo současně zvýšené hladiny homocysteinu, zatímco v normální skupině pouze 18% vykazovalo zvýšené hladiny homocysteinu. Tento výsledek podporuje hypotézu, že vitamin B12 snižuje v důsledku metformin použít naznačují pokles na úrovni tkání. Samozřejmě, měření další značky, jako holotranskobalaminu, MMA, červených krvinek-B12, a plazmatické koncentrace metylace indexy, může poskytnout více komplexní posouzení skutečné nedostatky, ale jsou mimo rámec této studie. K zajištění podpory této hypotézy je zapotřebí velká prospektivní studie měřící více funkčních markerů.

klinický význam nedostatku vitaminu B12 spočívá v megaloblastické anémii a neuropatii. V této studii, anémie byla významným faktorem, vztahující se k B12, a to i po úpravě pro ostatní zkreslující jevy; ale v jiných studiích, tam bylo několik pacientů s typickými megaloblastická anémie (MCV >100 fL). Celkem 13 pacientů vykazovalo MCV >100 fL a pouze 1 měl nedostatek vitaminu B12. Toto může být způsobeno různými faktory, jako je věk a výživa, hrát dílů na vitamin B12, spolu s dalšími faktory, jako je anémie z nedostatku železa a anémie z chronických onemocnění. Tento výsledek je podporován další studie, která zjistila, že 30% pacientů, i těch s anémie z nedostatku vitaminu B12, měl normální MCVs. Protože tato studie sledovala cross-sectional design, nemůžeme posoudit kauzální vztah, ale naše výsledky naznačují, vitamin B12 postižené anémie.

Neuropatie způsobené metforminem indukované vitamin B12 byl zkoumán a hlášeny mnohokrát, ale kauzální vztahy zůstávají nejasné. Jak bylo nedávno oznámeno, vitamín B12 vzhledem k metforminu použití možná nesouvisí s neuropatie, jestli to je jednoduchá plazma nedostatek. Rozdíly v prevalenci neuropatie mezi B12-nedostatek skupiny a normální skupina v této studii byly statisticky významné, ale tam byl žádný významný vztah mezi nedostatek vitaminu B12 a neuropatie po zohlednění různých faktorů. Ačkoli je téměř nemožné klinicky rozlišit neuropatii způsobenou nedostatkem vitaminu B12 od diabetické neuropatie, neuropatie by měla být stále pečlivě sledována, protože včasná diagnóza a léčba zlepšují prognózu.

mechanizmus, kterým metformin snižuje sérové hladiny vitaminu B12 nebyl objasněn, ale nejpravděpodobnější hypotéza je, že metformin se střetává s kalcium-dependentních membránových akce odpovědný za vitamin B12 vnitřní faktor vstřebávání v terminálním ileu. Několik studií zkoumala, zda takové absorpce potíže způsobené metforminem může být zlepšena tím, že suplementace multivitamíny, které obvykle obsahují malé množství vitamínu B12 při teplotě 2 až 30 ug/d. Nedávné recenzi papíru doporučujeme použít vitaminové doplňky u pacientů na dlouhodobé léčbě metforminem léčbu, aby se zabránilo snížení vitaminu B12, i když bez přímých důkazů. Retrospektivní studie navíc ukázala, že u uživatelů metforminu bylo užívání multivitaminu spojeno s nižší prevalencí nedostatku vitaminu B12 (upravené OR = 0,14; 95% CI = 0,04, 0.54) ve srovnání s těmi, které nepoužívají multivitamíny. Ve většině ostatních studií, které zkoumaly suplementaci multivitaminy, však nebyl pozorován žádný významný vliv na nedostatek vitaminu B12. V této studii, vitamin B12 úrovni u pacientů, kteří užívali multivitamin byl 715.1 ± 340.4 pg/mL, a to u pacientů, kteří neměli brát multivitamínové byl 410.8 ± 173.4 pg/mL (P < .001). Po nastavení pro různé zkreslující jevy, naše zjištění ukazují, že multivitaminové suplementace byla významně spojena s nižší prevalence nedostatku vitaminu B12 a sníženou NEBO rozvojových nedostatek. Navrhujeme, aby byly odvozeny výsledky s tak významným rozdílem, protože studie zkoumala a porovnávala pacienty, jejichž záznamy ukázaly, že pravidelně konzumovali vitamínové doplňky déle než 6 měsíců. Nedostatek podrobného pochopení dávky vitaminu B12 obsažené v multivitaminu je však jedním z hlavních omezení naší studie. Měly by být provedeny další dobře navržené studie, které by potvrdily platnost multivitamínového užívání pro prevenci nedostatku B12.

síla této studie spočívá ve velké populaci vzorků, zejména u asijských lidí, u nichž byl proveden malý výzkum. Jsme také pozorován vliv doby trvání a dávka metforminu na nedostatek vitaminu B12; navíc, tato studie zkoumala více souvisejících faktorů (neuropatie příznaky, hladiny homocysteinu, multivitamin, použití, atd), než předchozí studie. Dále jsme definovanými vitamin B12 jako skupina s oběma sérum vitaminu B a homocysteinu nadmořské výšce, a to ve srovnání se skupinou chybí pouze séru vitamin B12 navíc. Tato studie však měla kromě řady výše uvedených otázek několik omezení. Za prvé, průřezový studijní přístup nemohl zkoumat kauzální vztah mezi různými faktory a nedostatkem vitaminu B12. Za druhé, je možné, že náš záznam nebyl dostatečný k zachycení přesné reprezentace pacientů s velmi dlouhou dobou užívání metforminu nebo kteří změnili svou nemocnici. Informace o délce užívání metforminu proto závisely na vzpomínkách pacientů a informace mohly být nepřesné. Za třetí, denní dávky metforminu byly stanoveny výpočtem průměru za posledních 6 měsíců a nepokrývaly celou dobu užívání metforminu. Protože tato studie nebyla prospektivní, nebyly k dispozici dostatečné informace k přesnému výpočtu kumulativní dávky během celkového období užívání metforminu. Začtvrté, živočišné potraviny, jako je maso, ryby a mléčné výrobky, jsou bohaté na vitamín B12. Proto, aby se snížily matoucí parametry, měla by být vyšetřena strava pacientů. Nemohli jsme však získat podrobné informace o této záležitosti a pouze jsme zjistili, zda je pacient vegetarián nebo ne. A konečně, naše studie se spoléhal pouze na subjektivní symptomy u pacientů pro diagnózu neuropatie, bez provádění specializované neurologické vyšetření, které může dát objektivní výsledky; jako takový, to může vést ke zvýšení falešně negativní výsledky.