klinisk farmakologi

verkningsmekanism

ZYVOX är ett antibakteriellt läkemedel .

farmakodynamik

i en randomiserad, positiv-och placebokontrollerad Crossover grundlig QT-studie administrerades 40 friska försökspersoner en singel ZYVOX 600 mg dos via en 1 timme IV infusion, en singel ZYVOX 1200 mg dos via en 1 timme IV infusion, placebo och en oral engångsdos av positiv kontroll. Vid både doserna 600 mg och 1 200 mg ZYVOX detekterades ingen signifikant effekt på QTc-intervallet vid maximal plasmakoncentration eller vid någon annan tidpunkt.

farmakokinetik

de genomsnittliga farmakokinetiska parametrarna för linezolid hos vuxna efter enstaka och multipla orala och intravenösa doser sammanfattas i Tabell 8. Plasmakoncentrationer av linezolid vid steady-state efter perorala doser på 600 mg givet var 12: e timme visas i Figur 1.

tabell 8: genomsnittliga (standardavvikelse) farmakokinetiska parametrar för Linezolid hos vuxna

Figur 1: Plasmakoncentrationer av Linezolid hos vuxna vid Steady-State efter Oral dosering var 12: e timme (Genomsnittlig standardavvikelse för standardavvikelse från Taiwan, n=16)

Absorption

Linezolid absorberas i stor utsträckning efter oral dosering. Maximala plasmakoncentrationer uppnås cirka 1 till 2 timmar efter dosering och den absoluta biotillgängligheten är cirka 100%. Därför kan linezolid ges oralt eller intravenöst utan dosjustering.

Linezolid kan administreras utan hänsyn till tidpunkten för måltiderna. Tiden för att nå maximal koncentration fördröjs från 1, 5 timmar till 2, 2 timmar och Cmax minskas med cirka 17% när mat med hög fetthalt ges med linezolid. Den totala exponeringen uppmätt som AUC0-kubi är dock likartad under båda förhållandena.

Distribution

farmakokinetiska studier på djur och människa har visat att linezolid lätt distribueras till väl perfuserade vävnader. Plasmaproteinbindningen av linezolid är cirka 31% och är koncentrationsoberoende. Distributionsvolymen för linezolid vid steady-state var i genomsnitt 40 till 50 liter hos friska vuxna frivilliga.

linezolidkoncentrationer har bestämts i olika vätskor från ett begränsat antal försökspersoner i fas 1-volontärstudier efter upprepad dosering av linezolid. Förhållandet mellan linezolid i saliv i förhållande till plasma var 1,2 till 1 och förhållandet mellan linezolid i svett i förhållande till plasma var 0,55 till 1.

Metabolism

Linezolid metaboliseras primärt genom oxidation av morfolinringen, vilket resulterar i två inaktiva ringöppnade karboxylsyrametaboliter: aminoetoxiättiksyrametaboliten (A) och hydroxietylglycinmetaboliten (B). Bildning av metabolit a antas bildas via en enzymatisk väg medan metabolit B medieras av en icke-enzymatisk kemisk oxidationsmekanism in vitro. In vitro-studier har visat att linezolid metaboliseras minimalt och kan medieras av humant cytokrom P450. Emellertid är den metaboliska vägen för linezolid inte fullständigt förstådd.

utsöndring

nonrenal clearance står för cirka 65% av linezolids totala clearance. Vid steady-state uppträder cirka 30% av dosen i urinen som linezolid, 40% som metabolit B och 10% som metabolit A. Det genomsnittliga renala clearance av linezolid är 40 mL/min vilket tyder på en netto tubulär reabsorption.

praktiskt taget ingen linezolid förekommer i avföringen, medan cirka 6% av dosen uppträder i avföringen som metabolit B och 3% som metabolit A.

en liten grad av icke-linjäritet i clearance observerades med ökande doser av linezolid, vilket tycks bero på lägre renal och icke-renal clearance av linezolid vid högre koncentrationer. Skillnaden i clearance var dock liten och återspeglades inte i den uppenbara halveringstiden för eliminering.

specifika populationer

geriatriska patienter

farmakokinetiken för linezolid förändras inte signifikant hos äldre patienter (65 år eller äldre). Därför är dosjustering för geriatriska patienter inte nödvändig.

pediatriska patienter

farmakokinetiken för linezolid efter en enda intravenös dos undersöktes hos pediatriska patienter i åldern från födseln till 17 år (inklusive för tidiga och heltidsfödda), hos friska ungdomar i åldern 12 till 17 år och hos pediatriska patienter i åldern 1 vecka till 12 år. De farmakokinetiska parametrarna för linezolid sammanfattas i Tabell 9 för de studerade pediatriska populationerna och friska vuxna försökspersoner efter administrering av enstaka intravenösa doser.

Cmax och distributionsvolymen (Vss) för linezolid är lika oavsett ålder hos barn. Plasmaclearance av linezolid varierar emellertid som en åldersfunktion. Med undantag för pretidfödda barn under en veckas ålder är viktbaserat clearance snabbast i de yngsta åldersgrupperna från < 1 vecka till 11 år, vilket resulterar i lägre systemisk exponering för engångsdos (AUC) och en kortare halveringstid jämfört med vuxna. När åldern hos pediatriska patienter ökar minskar den viktbaserade clearance av linezolid gradvis, och vid tonåren närmar sig medelvärdet clearance de som observerats för den vuxna befolkningen. Det finns ökad inter-subject variabilitet i linezolid clearance och systemisk läkemedelsexponering (AUC) i alla pediatriska åldersgrupper jämfört med vuxna.

liknande genomsnittliga dagliga AUC-värden observerades hos barn från födsel till 11 års ålder doserade var 8: e timme i förhållande till ungdomar eller vuxna doserade var 12: e timme. Därför bör dosen för barn upp till 11 år vara 10 mg/kg var 8: e timme. Pediatriska patienter 12 år och äldre ska få 600 mg var 12: e timme .

tabell 9: farmakokinetiska parametrar för Linezolid hos barn och vuxna efter en intravenös Engångsinfusion på 10 mg / kg eller 600 mg Linezolid (medelvärde: (%CV); )

kön

kvinnor har en något lägre distributionsvolym av linezolid än män. Plasmakoncentrationerna är högre hos kvinnor än hos män, vilket delvis beror på kroppsviktskillnader. Efter en dos på 600 mg är genomsnittligt Oralt clearance cirka 38% lägre hos kvinnor än hos män. Det finns emellertid inga signifikanta könsskillnader i genomsnittlig skenbar eliminationshastighet konstant eller halveringstid. Således förväntas läkemedelsexponering hos kvinnor inte öka väsentligt utöver nivåer som är kända för att tolereras väl. Därför verkar dosjustering efter kön inte vara nödvändig.

nedsatt njurfunktion

farmakokinetiken för moderläkemedlet linezolid förändras inte hos patienter med någon grad av nedsatt njurfunktion; de två primära metaboliterna av linezolid ackumuleras emellertid hos patienter med nedsatt njurfunktion, och mängden ackumulering ökar med svårighetsgraden av njurdysfunktion (se Tabell 10). Farmakokinetiken för linezolid och dess två metaboliter har också studerats hos patienter med terminal njursjukdom (ESRD) som får hemodialys. I ESRD-studien doserades 14 patienter med linezolid 600 mg var 12: e timme i 14,5 dagar (se Tabell 11). Eftersom liknande plasmakoncentrationer av linezolid uppnås oavsett njurfunktion rekommenderas ingen dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom det saknas information om den kliniska betydelsen av ackumulering av de primära metaboliterna, bör användning av linezolid hos patienter med nedsatt njurfunktion vägas mot de potentiella riskerna för ackumulering av dessa metaboliter. Både linezolid och de två metaboliterna elimineras genom hemodialys. Det finns ingen information om effekten av peritonealdialys på linezolids farmakokinetik. Cirka 30% av en dos eliminerades under en 3-timmars hemodialyssession som började 3 timmar efter att dosen linezolid administrerades; därför bör linezolid ges efter hemodialys.

tabell 10: medelvärde (standardavvikelse) AUC och Eliminationshalveringstider för Linezolid och metaboliterna A och B hos patienter med varierande grad av nedsatt njurfunktion efter en Oral engångsdos på 600 mg Linezolid

tabell 11: Genomsnittlig AUC och eliminationshalveringstid för Linezolid och metaboliterna A och B hos patienter med terminal njursjukdom (ESRD) efter administrering av 600 mg Linezolid Var 12: e timme under 14,5 dagar

nedsatt leverfunktion

farmakokinetiken för linezolid förändras inte hos patienter (n=7) med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A eller B). På grundval av tillgänglig information rekommenderas ingen dosjustering för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken för linezolid hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte utvärderats.

läkemedelsinteraktioner

läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450

Linezolid är inte en inducerare av cytokrom P450 (CYP450) hos råttor. Dessutom hämmar linezolid inte aktiviteten hos kliniskt signifikanta humana CYP-isoformer (t.ex. 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Linezolid förväntas därför inte påverka farmakokinetiken för andra läkemedel som metaboliseras av dessa större enzymer. Samtidig administrering av linezolid förändrar inte signifikant de farmakokinetiska egenskaperna hos (S)-warfarin, som metaboliseras i stor utsträckning av CYP2C9. Läkemedel som warfarin och fenytoin, som är CYP2C9-substrat, kan ges med linezolid utan förändringar i doseringsregimen.

antibakteriella läkemedel

Aztreonam

farmakokinetiken för linezolid eller aztreonam förändras inte när de administreras tillsammans.

Gentamicin

farmakokinetiken för linezolid eller gentamicin förändras inte vid administrering tillsammans.

antioxidanter

potentialen för läkemedelsinteraktioner med linezolid och antioxidanterna C-Vitamin och E-Vitamin studerades hos friska frivilliga. Patienterna administrerades en oral dos på 600 mg linezolid Dag 1 och en annan dos på 600 mg linezolid dag 8. På dagarna 2-9 fick försökspersonerna antingen C-Vitamin (1000 mg/dag) eller E-Vitamin (800 IE/ dag). AUC0-kubi av linezolid ökade med 2,3% vid samtidig administrering med C-Vitamin och 10,9% vid samtidig administrering med Vitamin E. ingen dosjustering av linezolid rekommenderas vid samtidig administrering med C-Vitamin eller E-Vitamin.

starka CYP 3A4-inducerare

Rifampin: effekten av rifampin på farmakokinetiken för linezolid utvärderades i en studie av 16 friska vuxna män. Frivilliga administrerades oralt linezolid 600 mg två gånger dagligen i 5 doser med och utan rifampin 600 mg en gång dagligen i 8 dagar. Samtidig administrering av rifampin och linezolid resulterade i en minskning med 21% av linezolid Cmax och en minskning med 32% av linezolid AUC0-12 . Den kliniska betydelsen av denna interaktion är okänd. Mekanismen för denna interaktion är inte fullständigt förstådd och kan vara relaterad till induktion av leverenzymer. Andra starka inducerare av leverenzymer (t.ex. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) kan orsaka en liknande eller mindre minskning av linezolid exponering.

Monoaminoxidashämning

Linezolid är en reversibel, icke-selektiv hämmare av monoaminoxidas. Därför har linezolid potential för interaktion med adrenerga och serotonerga medel.

adrenerga medel

vissa individer som får ZYVOX kan uppleva en reversibel förbättring av pressorsvaret på indirekt verkande sympatomimetiska medel, vasopressor eller dopaminerga medel. Vanliga läkemedel som fenylpropanolamin och pseudoefedrin har studerats specifikt. Initiala doser av adrenerga medel, såsom dopamin eller epinefrin, bör minskas och titreras för att uppnå önskat svar.

tyramin: ett signifikant pressorsvar har observerats hos normala vuxna patienter som fick linezolid-och tyramindoser på mer än 100 mg. Därför måste patienter som får linezolid undvika att konsumera stora mängder mat eller drycker med högt tyramininnehåll .

pseudoefedrin HCl eller fenylpropanolamin HCl: En reversibel förbättring av pressorresponsen hos antingen pseudoefedrin HCl (PSE) eller fenylpropanolamin HCl (PPA) observeras när linezolid administreras till friska normotensiva patienter . En liknande studie har inte utförts på hypertensiva patienter. Interaktionsstudierna på normotensiva försökspersoner utvärderade blodtrycks-och hjärtfrekvenseffekterna av placebo, PPA eller pse enbart, linezolid ensamt och kombinationen av steady-state linezolid (600 mg var 12: e timme i 3 dagar) med två doser PPA (25 mg) eller PSE (60 mg) med 4 timmars mellanrum. Hjärtfrekvensen påverkades inte av någon av behandlingarna. Blodtrycket ökade med båda kombinationsbehandlingarna. Maximala blodtrycksnivåer sågs 2 till 3 timmar efter den andra dosen av PPA eller PSE och återgick till baslinjen 2 till 3 timmar efter topp. Resultaten av PPA-studien följer och visar medelvärdet (och intervallet) maximalt systoliskt blodtryck i mm Hg: placebo = 121 (103 till 158); linezolid ensam = 120 (107 till 135); ppa ensam = 125 (106 till 139); PPA med linezolid = 147 (129 till 176). Resultaten från PSE-studien liknade dem i PPA-studien. Den genomsnittliga maximala ökningen av systoliskt blodtryck över baslinjen var 32 mm Hg (intervall: 20-52 mm Hg) och 38 mm Hg (intervall: 18-79 mm Hg) vid samtidig administrering av linezolid med pseudoefedrin respektive fenylpropanolamin.

serotonerga medel

dextrometorfan

den potentiella läkemedelsinteraktionen med dextrometorfan studerades hos friska frivilliga. Patienterna administrerades dextrometorfan (två 20 mg doser med 4 timmars mellanrum) med eller utan linezolid. Inga serotoninsyndromseffekter (förvirring, delirium, rastlöshet, skakningar, rodnad, diafores, hyperpyrexi) har observerats hos normala patienter som får linezolid och dextrometorfan.

mikrobiologi

verkningsmekanism

Linezolid är ett syntetiskt antibakteriellt medel i oxazolidinonklassen, som har klinisk nytta vid behandling av infektioner orsakade av aeroba Gram-positiva bakterier. Linezolids aktivitetsspektrum in vitro inkluderar också vissa gramnegativa bakterier och anaeroba bakterier. Linezolid binder till en plats på det bakteriella 23S ribosomala RNA i 50s-subenheten och förhindrar bildandet av ett funktionellt 70s-initieringskomplex, vilket är viktigt för bakteriell reproduktion. Resultaten av time-kill-studier har visat att linezolid är bakteriostatisk mot enterokocker och stafylokocker. För streptokocker befanns linezolid vara bakteriedödande för majoriteten av isolaten.

resistens

in vitro-studier har visat att punktmutationer i 23s rRNA är associerade med linezolidresistens. Rapporter om vankomycinresistent Enterococcus faecium blir resistent mot linezolid under dess kliniska användning har publicerats. Det finns rapporter om Staphylococcus aureus (meticillinresistent) som utvecklar resistens mot linezolid under klinisk användning. Linezolidresistensen i dessa organismer är associerad med en punktmutation i 23S rRNA (substitution av tymin för guanin vid position 2576) hos organismen. Organismer som är resistenta mot oxazolidinoner via mutationer i kromosomala gener som kodar för 23S rRNA eller ribosomala proteiner (L3 och L4) är i allmänhet korsresistenta mot linezolid. Linezolidresistens hos stafylokocker medierad av enzymet metyltransferas har också rapporterats. Denna resistens medieras av cfr (Kloramfenikol-Florfenikol) – genen belägen på en plasmid som kan överföras mellan stafylokocker.

interaktion med andra antimikrobiella läkemedel

in vitro-studier har visat additivitet eller likgiltighet mellan linezolid och vankomycin, gentamicin, rifampin, imipenem-cilastatin, aztreonam, ampicillin eller streptomycin.

Linezolid har visat sig vara aktivt mot de flesta isolat av följande mikroorganismer, både in vitro och vid kliniska infektioner .

grampositiva bakterier

Enterococcus faecium(endast vankomycin-resistenta isolat)
Staphylococcus aureus (inklusive meticillinresistenta isolat)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

Följande in vitro-data finns tillgängliga, men deras kliniska betydelse är okänd. Mer än 90% av följande bakterier uppvisar en in vitro MIC mindre än eller lika med den linezolidkänsliga brytpunkten för organismer av liknande Släkte. Linezolids säkerhet och effektivitet vid behandling av kliniska infektioner på grund av dessa bakterier har inte fastställts i adekvata och välkontrollerade kliniska prövningar.

Gram-positive Bacteria

Enterococcus faecalis (including vancomycin-resistant isolates)
Enterococcus faecium (vancomycin-susceptible isolates)
Staphylococcus epidermidis (including methicillin-resistant isolates)
Staphylococcus haemolyticus
Viridans group streptococci

Gram-negative Bacteria

Pasteurella multocida

Susceptibility Testing

For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

Djurtoxikologi och/eller farmakologi

målorganen för linezolidtoxicitet var likartade hos unga och vuxna råttor och hundar. Dos-och tidsberoende myelosuppression, vilket framgår av benmärgshypocellularitet/minskad hematopoiesis, minskad extramedullär hematopoiesis i mjälte och lever och minskade nivåer av cirkulerande erytrocyter, leukocyter och blodplättar har setts i djurstudier. Lymfoid utarmning inträffade i tymus, lymfkörtlar och mjälte. I allmänhet var lymfoida fynd associerade med anorexi, viktminskning och undertryckande av kroppsviktökning, vilket kan ha bidragit till de observerade effekterna.

hos råttor som administrerades linezolid oralt i 6 månader observerades icke-reversibel, minimal till mild axonal degenerering av ischiasnerven vid 80 mg/kg/dag; minimal degenerering av ischiasnerven observerades också hos 1 hane vid denna dosnivå vid en 3-månaders interimsnekropsi. Känslig morfologisk utvärdering av perfusionsfixerade vävnader utfördes för att undersöka bevis på optisk nervdegenerering. Minimal till måttlig optisk nervdegenerering var uppenbar hos 2 hanråttor efter 6 månaders dosering, men det direkta förhållandet till läkemedlet var tvetydigt på grund av fyndets akuta natur och dess asymmetriska fördelning. Den observerade nervdegenerationen var mikroskopiskt jämförbar med spontan ensidig optisk nervdegeneration rapporterad hos åldrande råttor och kan vara en förvärring av vanlig bakgrundsförändring.

dessa effekter observerades vid exponeringsnivåer som är jämförbara med de som observerades hos vissa människor. De hematopoietiska och lymfoida effekterna var reversibla, men i vissa studier var återföring ofullständig inom återhämtningsperiodens varaktighet.

kliniska studier

vuxna

nosokomial lunginflammation

vuxna patienter med kliniskt och radiologiskt dokumenterad nosokomial lunginflammation rekryterades i en randomiserad, dubbelblind multicenterstudie. Patienterna behandlades i 7 till 21 dagar. En grupp fick ZYVOX I. V. injektion 600 mg var 12: e timme, och den andra gruppen fick vankomycin 1 g var 12: e timme intravenöst. Båda grupperna fick samtidigt aztreonam (1 till 2 g var 8: e timme intravenöst), vilket kunde fortsätta om det var kliniskt indicerat. Det fanns 203 linezolidbehandlade och 193 vankomycinbehandlade patienter inskrivna i studien. Ett hundra tjugotvå (60%) linezolidbehandlade patienter och 103 (53%) vankomycinbehandlade patienter var kliniskt utvärderbara. Botningsgraden hos kliniskt utvärderbara patienter var 57% för linezolidbehandlade patienter och 60% för vankomycinbehandlade patienter. Botningsgraden hos kliniskt utvärderbara patienter med ventilatorassocierad lunginflammation var 47% för linezolidbehandlade patienter och 40% för vankomycinbehandlade patienter. En modifierad intent-to-treat-analys (MITT) av 94 linezolidbehandlade patienter och 83 vankomycinbehandlade patienter inkluderade personer som hade en patogen isolerad före behandlingen. Härdningsgraden i MITT-analysen var 57% hos linezolidbehandlade patienter och 46% hos vankomycinbehandlade patienter. Härdningshastigheterna för patogen för mikrobiologiskt utvärderbara patienter presenteras i tabell 12.

tabell 12: Cure-priser vid test-of-Cure-besöket för mikrobiologiskt Utvärderbara vuxna patienter med nosokomial lunginflammation

komplicerade hud-och Hudstrukturinfektioner

vuxna patienter med kliniskt dokumenterade komplicerade hud-och hudstrukturinfektioner registrerades i en randomiserad, multi-center, dubbelblind, dubbel-dummy-studie som jämförde studieläkemedel administrerade intravenöst följt av mediciner som gavs oralt under totalt 10 till 21 dagars behandling. En grupp patienter fick Zyvox I. V. injektion 600 mg var 12: e timme följt av ZYVOX tabletter 600 mg var 12: e timme; den andra gruppen fick oxacillin 2 g var 6: e timme intravenöst följt av dikloxacillin 500 mg var 6: e timme Oralt. Patienter kan få samtidig aztreonam om det är kliniskt indicerat. Det var 400 linezolidbehandlade och 419 oxacillinbehandlade patienter inskrivna i studien. Tvåhundra fyrtiofem (61%) linezolidbehandlade patienter och 242 (58%) oxacillinbehandlade patienter var kliniskt utvärderbara. Botningsgraden hos kliniskt utvärderbara patienter var 90% hos linezolidbehandlade patienter och 85% hos oxacillinbehandlade patienter. En modifierad intent-to-treat-analys (MITT) av 316 linezolidbehandlade patienter och 313 oxacillinbehandlade patienter inkluderade personer som uppfyllde alla kriterier för studieinträde. Härdningsgraden i MITT-analysen var 86% hos linezolidbehandlade patienter och 82% hos oxacillinbehandlade patienter. Härdningshastigheterna för patogen för mikrobiologiskt utvärderbara patienter presenteras i tabell 13.

tabell 13: Cure Rates vid test-of-Cure besök för mikrobiologiskt Utvärderbara vuxna patienter med komplicerade hud-och Hudstrukturinfektioner

en separat studie gav ytterligare erfarenhet av användning av ZYVOX vid behandling av meticillincirrresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) infektioner. Detta var en randomiserad, öppen studie på vuxna patienter på sjukhus med dokumenterad eller misstänkt MRSA-infektion.

en grupp patienter fick Zyvox I. V. injektion 600 mg var 12: e timme följt av ZYVOX tabletter 600 mg var 12: e timme. Den andra gruppen patienter fick vankomycin 1 g var 12: e timme intravenöst. Båda grupperna behandlades i 7 till 28 dagar och kunde få samtidig aztreonam eller gentamicin om det var kliniskt indicerat. Botningsgraden hos mikrobiologiskt utvärderbara patienter med MRSA hud-och hudstrukturinfektion var 26/33 (79%) för linezolidbehandlade patienter och 24/33 (73%) för vankomycinbehandlade patienter.

diabetiska fotinfektioner

vuxna diabetespatienter med kliniskt dokumenterade komplicerade hud-och hudstrukturinfektioner (”diabetiska fotinfektioner”) registrerades i en randomiserad (2:1-förhållande), multi-center, öppen studie som jämförde studieläkemedel administrerade intravenöst eller oralt under totalt 14 till 28 dagars behandling. En grupp patienter fick ZYVOX 600 mg var 12: e timme intravenöst eller oralt; den andra gruppen fick ampicillin/sulbaktam 1, 5 till 3 g intravenöst eller amoxicillin/klavulanat 500 till 875 mg var 8: e till 12: e timme Oralt. I länder där ampicillin/sulbaktam inte marknadsförs användes amoxicillin/klavulanat 500 mg till 2 g var 6: e timme för intravenös behandling. Patienter i jämförelsegruppen kunde också behandlas med vankomycin 1 g var 12: e timme intravenöst om MRSA isolerades från fotinfektionen. Patienter i någon av behandlingsgrupperna som hade gramnegativa baciller isolerade från infektionsstället kunde också få aztreonam 1 till 2 g var 8-12 timmar intravenöst. Alla patienter var berättigade att få lämpliga kompletterande behandlingsmetoder, såsom debridering och off-loading, som vanligtvis krävs vid behandling av diabetiska fotinfektioner, och de flesta patienter fick dessa behandlingar. Det fanns 241 patienter behandlade med linezolid och 120 patienter behandlade med jämförelsepreparat i studiepopulationen intent-to-treat (ITT). Tvåhundra tolv (86%) linezolidbehandlade patienter och 105 (85%) jämförelsebehandlade patienter var kliniskt utvärderbara. I ITT-befolkningen var botningsgraden 68.5% (165/241) hos linezolidbehandlade patienter och 64% (77/120) hos jämförelsebehandlade patienter, där de med obestämda och saknade resultat ansågs vara fel. Botningsgraden hos de kliniskt utvärderbara patienterna (exklusive de med obestämda och saknade resultat) var 83% (159/192) respektive 73% (74/101) hos de linezolid – respektive komparatorbehandlade patienterna. En kritisk post-hoc-analys fokuserade på 121 linezolidbehandlade och 60 komparatorbehandlade patienter som hade en Gram-positiv patogen isolerad från infektionsstället eller från blod, som hade mindre bevis på underliggande osteomyelit än den totala studiepopulationen och som inte fick förbjudna antimikrobiella medel. Baserat på denna analys var botningsgraden 71% (86/121) hos de linezolidbehandlade patienterna och 63% (38/60) hos de jämförelsebehandlade patienterna. Ingen av ovanstående analyser justerades för användning av tilläggsbehandlingar. Härdningshastigheterna för patogen för mikrobiologiskt utvärderbara patienter presenteras i tabell 14.

tabell 14: härdningshastigheter vid test-of-Cure-besöket för mikrobiologiskt Utvärderbara vuxna patienter med diabetiska fotinfektioner

Vankomycinresistenta Enterokockinfektioner

vuxna patienter med dokumenterad eller misstänkt vankomycinresistent enterokockinfektion rekryterades i en randomiserad, multi-center, dubbelblind studie som jämförde en hög dos ZYVOX (600 mg) med en låg dos ZYVOX (200 mg) som gavs var 12: e timme antingen intravenöst (IV) eller oralt i 7 till 28 dagar. Patienter kan få samtidig aztreonam eller aminoglykosider. Det fanns 79 patienter randomiserade till högdos linezolid och 66 till lågdos linezolid. Intent-to-treat (itt)-populationen med dokumenterad vankomycinresistent enterokockinfektion vid baslinjen bestod av 65 patienter i högdosarmen och 52 i lågdosarmen.

härdningsgraden för ITT-populationen med dokumenterad vankomycinresistent enterokockinfektion vid baslinjen presenteras i tabell 15 efter infektionskälla. Dessa härdningshastigheter inkluderar inte patienter med saknade eller obestämda resultat. Härdningshastigheten var högre i högdosarmen än i lågdosarmen, även om skillnaden inte var statistiskt signifikant vid 0,05-nivån.

tabell 15: Cure priser vid test-of-Cure besök för ITT vuxna patienter med dokumenterade Vankomycinresistenta Enterokockinfektioner vid baslinjen

pediatriska patienter

infektioner på grund av grampositiva bakterier

en säkerhets-och effektstudie gav erfarenhet av användning av ZYVOX hos pediatriska patienter för behandling av nosokomial lunginflammation, komplicerade hud-och hudstrukturinfektioner och andra infektioner på grund av grampositiva bakteriella patogener, inklusive meticillinresistenta och mottagliga Staphylococcus aureus och vankomycinresistenta Enterococcus faecium. Pediatriska patienter som sträcker sig i ålder från födseln till 11 år med infektioner orsakade av de dokumenterade eller misstänkta grampositiva bakterierna registrerades i en randomiserad, öppen, komparatorkontrollerad studie. En grupp patienter fick Zyvox I. V. injektion 10 mg / kg var 8: e timme följt av ZYVOX för Oral Suspension 10 mg/kg var 8: e timme. En andra grupp fick vankomycin 10 till 15 mg/kg intravenöst var 6: e till 24: e timme, beroende på ålder och njurclearance. Patienter som hade bekräftat VRE-infektioner placerades i en tredje arm av studien och fick ZYVOX 10 mg/kg var 8: e timme intravenöst och/eller oralt. Alla patienter behandlades i totalt 10 till 28 dagar och kunde få samtidigt gramnegativa antibakteriella läkemedel om det var kliniskt indicerat. I intent-to-treat-populationen var det 206 patienter randomiserade till linezolid och 102 patienter randomiserade till vankomycin. Härdningsgraden för ITT, MITT och kliniskt utvärderbara patienter presenteras i tabell 16. Efter avslutad studie registrerades ytterligare 13 patienter från 4 dagar till 16 år i en öppen förlängning av VRE-armen i studien. Tabell 17 ger kliniska härdningshastigheter av patogen för mikrobiologiskt utvärderbara patienter inklusive mikrobiologiskt utvärderbara patienter med vankomycinresistent Enterococcus faecium från förlängningen av denna studie.

tabell 16: Cure priser vid Test-of-Cure besök för Intent-to-Treat, modifierad Intent-to-Treat, och kliniskt Utvärderbara pediatriska patienter för den totala befolkningen och genom Select Baseline diagnos

tabell 17: Cure priser vid test-of-Cure besök för mikrobiologiskt Utvärderbara pediatriska patienter med infektioner på grund av grampositiva patogener