för nio år sedan hoppade jag på en möjlighet att gå med i det internationella laget som identifierade sekvensen av DNA-baser, eller ”bokstäver”, i genomet av den gemensamma schimpansen (Pan troglodytes). Som biostatistiker med ett långvarigt intresse för mänskligt ursprung var jag angelägen om att rada upp den mänskliga DNA-sekvensen bredvid den hos vår närmaste levande släkting och göra lager. En ödmjuk sanning uppstod: våra DNA-ritningar är nästan 99 procent identiska med deras. Det vill säga av de tre miljarder bokstäverna som utgör det mänskliga genomet har endast 15 miljoner av dem—mindre än 1 procent—förändrats under de sex miljoner åren eller så sedan de mänskliga och chimpiska linjerna divergerade.

evolutionsteorin hävdar att de allra flesta av dessa förändringar hade liten eller ingen effekt på vår biologi. Men någonstans bland de ungefär 15 miljoner baserna låg skillnaderna som gjorde oss mänskliga. Jag var fast besluten att hitta dem. Sedan dess har jag och andra gjort spännande framsteg när det gäller att identifiera ett antal DNA-sekvenser som skiljer oss från chimpanser.

en tidig överraskning

trots att det bara står för en liten andel av det mänskliga genomet är miljontals baser fortfarande ett stort område att söka. För att underlätta jakten skrev jag ett datorprogram som skulle skanna det mänskliga genomet efter de DNA-bitar som har förändrats mest sedan människor och chimpanser delades från en gemensam förfader. Eftersom de flesta slumpmässiga genetiska mutationer varken gynnar eller skadar en organism, ackumuleras de i en stadig takt som återspeglar den tid som har gått sedan två levande arter hade en gemensam föregångare (denna förändringshastighet talas ofta om som ”tickning av molekylklockan”). Acceleration i den förändringshastigheten i någon del av genomet är däremot ett kännetecken för positivt urval, där mutationer som hjälper en organism att överleva och reproducera är mer benägna att överföras till kommande generationer. Med andra ord, de delar av koden som har genomgått mest modifiering sedan chimp-human split är de sekvenser som troligen formade mänskligheten.

i November 2004, efter månader av felsökning och optimering av mitt program för att köra på ett massivt datorkluster vid University of California, Santa Cruz, slutade jag äntligen med en fil som innehöll en rankad lista över dessa snabbt utvecklande sekvenser. Med min mentor David Haussler lutad över min axel tittade jag på top hit, en sträcka av 118 baser som tillsammans blev känd som human accelerated region 1 (HAR1). Använda U.C. Santa Cruz genome browser, ett visualiseringsverktyg som kommenterar det mänskliga genomet med information från offentliga databaser, zoomade jag in på har1. Webbläsaren visade har1-sekvenserna av en människa, chimpans, mus, råtta och kyckling—alla ryggradsarter vars genom hade avkodats då. Det avslöjade också att tidigare storskaliga screeningexperiment hade upptäckt har1-aktivitet i två prover av mänskliga hjärnceller, även om ingen forskare hade namngett eller studerat sekvensen ännu. Vi skrek, ” Häftigt!”unisont när vi såg att HAR1 kan vara en del av en gen som är ny för vetenskapen som är aktiv i hjärnan.

vi hade slagit jackpotten. Den mänskliga hjärnan är välkänd för att skilja sig avsevärt från schimpanshjärnan när det gäller storlek, organisation och komplexitet, bland andra egenskaper. Ändå är de utvecklings-och evolutionära mekanismer som ligger bakom de egenskaper som skiljer den mänskliga hjärnan från varandra dåligt förstådda. HAR1 hade potential att belysa denna mest mystiska aspekt av mänsklig biologi.

Vi tillbringade nästa år med att ta reda på allt vi kunde om har1s evolutionära historia genom att jämföra denna region av genomet i olika arter, inklusive 12 fler ryggradsdjur som sekvenserades under den tiden. Det visar sig att tills människor kom, har1 utvecklades extremt långsamt. Hos kycklingar och chimpanser—vars linjer divergerade för cirka 300 miljoner år sedan—skiljer sig bara två av de 118 baserna, jämfört med 18 skillnader mellan människor och chimpanser, vars linjer divergerade långt mer nyligen. Det faktum att HAR1 i huvudsak frystes i tid genom hundratals miljoner år indikerar att det gör något mycket viktigt; att det sedan genomgick abrupt revision hos människor tyder på att denna funktion ändrades avsevärt i vår släkt.

en kritisk ledtråd till funktionen av HAR1 i hjärnan uppstod 2005, efter att min medarbetare Pierre Vanderhaeghen från Free University of Brussels fick en flaska med har1-kopior från vårt laboratorium under ett besök i Santa Cruz. Han använde dessa DNA-sekvenser för att designa en fluorescerande molekylär tagg som skulle lysa upp när HAR1 aktiverades i levande celler—det vill säga kopieras från DNA till RNA. När typiska gener slås på i en cell, gör cellen först en mobil messenger RNA-kopia och använder sedan RNA som en mall för att syntetisera något nödvändigt protein. Märkningen avslöjade att HAR1 är aktiv i en typ av neuron som spelar en nyckelroll i mönstret och layouten för den utvecklande hjärnbarken, det skrynkliga yttersta hjärnskiktet. När saker går fel i dessa neuroner kan resultatet bli en allvarlig, ofta dödlig, medfödd sjukdom som kallas Lissencefali (”slät hjärna”), där cortex saknar sina karakteristiska veck och uppvisar en markant reducerad yta. Fel i samma neuroner är också kopplade till uppkomsten av schizofreni i vuxen ålder.

HAR1 är således aktiv vid rätt tidpunkt och plats för att vara avgörande för bildandet av en hälsosam cortex. (Andra bevis tyder på att det dessutom kan spela en roll i spermaproduktionen.) Men exakt hur denna del av den genetiska koden påverkar cortexutveckling är ett mysterium mina kollegor och jag försöker fortfarande lösa. Vi är angelägna om att göra det: HAR1S senaste utbrott av substitutioner kan ha förändrat våra hjärnor avsevärt.

utöver att ha en anmärkningsvärd evolutionär historia är HAR1 speciell eftersom den inte kodar för ett protein. I årtionden fokuserade molekylärbiologisk forskning nästan uteslutande på gener som specificerar proteiner, de grundläggande byggstenarna i celler. Men tack vare Human Genome Project, som sekvenserade vårt eget genom, vet forskare nu att proteinkodande gener utgör bara 1,5 procent av vårt DNA. De andra 98,5 procenten—ibland kallad skräp-DNA-innehåller regulatoriska sekvenser som berättar för andra gener när de ska slås på och av och gener som kodar för RNA som inte översätts till ett protein, liksom mycket DNA som har syften forskare börjar bara förstå.

baserat på mönster i har1-sekvensen förutspådde vi att HAR1 kodar RNA—en föraning som Sofie Salama, Haller Igel och Manuel Ares, alla vid U. C. Santa Cruz, bekräftades därefter 2006 genom laboratorieexperiment. Det visar sig faktiskt att mänsklig HAR1 finns i två överlappande gener. Den delade har1-sekvensen ger upphov till en helt ny typ av RNA-struktur, vilket lägger till de sex kända klasserna av RNA-gener. Dessa sex huvudgrupper omfattar mer än 1000 olika familjer av RNA-gener, var och en kännetecknas av strukturen och funktionen hos det kodade RNA i cellen. HAR1 är också det första dokumenterade exemplet på en RNA-kodande sekvens som verkar ha genomgått positivt urval.

det kan tyckas förvånande att ingen uppmärksammade dessa fantastiska 118 baser av det mänskliga genomet tidigare. Men i avsaknad av teknik för att enkelt jämföra hela genom, hade forskare inget sätt att veta att HAR1 var mer än bara en annan bit skräp-DNA.

språk ledtrådar

helgenom jämförelser i andra arter har också gett en annan viktig inblick i varför människor och schimpanser kan vara så olika trots att de är mycket lika i sina genom. Under det senaste decenniet har genomerna av tusentals arter (mestadels mikrober) sekvenserats. Det visar sig att där DNA—substitutioner förekommer i genomet—snarare än hur många förändringar som uppstår totalt sett-kan betyda mycket. Med andra ord behöver du inte ändra mycket av genomet för att skapa en ny art. Sättet att utveckla en människa från en schimpans-mänsklig förfader är inte att påskynda tickningen av molekylklockan som helhet. Snarare är hemligheten att få snabba förändringar att inträffa på platser där dessa förändringar gör en viktig skillnad i en organisms funktion.

HAR1 är verkligen en sådan plats. Så är också FOXP2-genen, som innehåller en annan av de snabbt föränderliga sekvenserna som jag identifierade och är känd för att vara involverad i tal. Dess roll i tal upptäcktes av forskare vid University of Oxford, som rapporterade 2001 att personer med mutationer i genen inte kan göra vissa subtila, snabba ansiktsrörelser som behövs för normalt mänskligt tal, även om de har den kognitiva förmågan att bearbeta språk. Den typiska mänskliga sekvensen visar flera skillnader från chimpans: två basersättningar som förändrade dess proteinprodukt och många andra substitutioner som kan ha lett till förändringar som påverkar hur, när och var proteinet används i människokroppen.

ett fynd har belyst när den talaktiverande versionen av FOXP2 dök upp i hominider: 2007 sekvenserade forskare vid Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology i Leipzig FOXP2 extraherad från en Neandertal fossil och fann att dessa utdöda människor hade den moderna mänskliga versionen av genen, kanske tillåter dem att uttala som vi gör. Nuvarande uppskattningar för när Neandertal och moderna mänskliga linjer delas tyder på att den nya formen av FOXP2 måste ha uppstått för minst en halv miljon år sedan. Det mesta av det som skiljer mänskligt språk från vokalkommunikation i andra arter kommer emellertid inte från fysiska medel utan kognitiv förmåga, som ofta är korrelerad med hjärnstorlek. Primater har i allmänhet en större hjärna än vad som förväntas av deras kroppsstorlek. Men mänsklig hjärnvolym har mer än tredubblats sedan schimpansen-mänsklig förfader—en tillväxtspurt som genetikforskare bara har börjat riva upp.

ett av de bäst studerade exemplen på en gen kopplad till hjärnstorlek hos människor och andra djur är ASPM. Genetiska studier av personer med ett tillstånd som kallas mikrocefali, där hjärnan reduceras med upp till 70 procent, avslöjade ASPM: s roll och en annan gen—CDK5RAP2—för att kontrollera hjärnstorleken. På senare tid har forskare vid University of Chicago, University of Michigan och University of Cambridge visat att ASPM upplevde flera förändringar under primatutvecklingen, ett mönster som indikerar positivt urval. Åtminstone en av dessa skurar inträffade i den mänskliga härstamningen eftersom den divergerade från chimpans och därmed var potentiellt instrumental i utvecklingen av våra stora hjärnor.

andra delar av genomet kan ha påverkat metamorfosen hos den mänskliga hjärnan mindre direkt. Datorskanningen som identifierade HAR1 fann också 201 andra mänskliga accelererade regioner, varav de flesta inte kodar proteiner eller till och med RNA. (En relaterad studie utförd vid Wellcome Trust Sanger Institute i Cambridge, England, upptäckte många av samma HARs.) Istället verkar de vara reglerande sekvenser som berättar närliggande gener när de ska slås på och av. Otroligt nog är mer än hälften av generna som ligger nära HARs involverade i hjärnans utveckling och funktion. Och, som är sant för FOXP2, fortsätter produkterna från många av dessa gener att reglera andra gener. Således, även om HARs utgör en minutdel av genomet, kan förändringar i dessa regioner ha förändrat människans hjärna djupt genom att påverka aktiviteten hos hela nätverk av gener.även om mycket genetisk forskning har fokuserat på att belysa utvecklingen av vår sofistikerade hjärna, har utredare också kollat ihop hur andra unika aspekter av människokroppen kom att bli. Har2, en genreglerande region och den näst mest accelererade platsen på min lista, är ett typexempel. År 2008 visade forskare vid Lawrence Berkeley National Laboratory att specifika basskillnader i den mänskliga versionen av har2 (även känd som HACNS1), i förhållande till versionen i icke-mänskliga primater, tillåter denna DNA-sekvens att driva genaktivitet i handleden och tummen under fosterutveckling, medan förfädernas version i andra primater inte kan. Detta resultat är särskilt provocerande eftersom det kan stödja morfologiska förändringar i den mänskliga handen som tillät den skicklighet som behövs för att tillverka och använda komplexa verktyg.

förutom att genomgå förändringar i form genomgick våra förfäder också beteendemässiga och fysiologiska förändringar som hjälpte dem att anpassa sig till förändrade omständigheter och migrera till nya miljöer. Till exempel gjorde erövringen av eld för mer än en miljon år sedan och jordbruksrevolutionen för cirka 10 000 år sedan livsmedel med mycket stärkelse mer tillgängliga. Men Kulturella Skift ensam var inte tillräckliga för att utnyttja dessa kaloririka comestibles. Våra föregångare var tvungna att anpassa sig genetiskt till dem.

förändringar i genen AMY1, som kodar för salivamylas, ett enzym som är involverat i uppslutning av stärkelse, utgör en välkänd anpassning av detta slag. Däggdjursgenomet innehåller flera kopior av denna gen, med antalet kopior som varierar mellan arter och till och med mellan enskilda människor. Men totalt sett, jämfört med andra primater, har människor ett särskilt stort antal AMY1-kopior. I 2007 genetiker vid Arizona State University visade att individer som bär fler kopior av AMY1 har mer amylas i sitt saliv, vilket gör att de kan smälta mer stärkelse. Utvecklingen av AMY1 verkar således involvera både antalet kopior av genen och de specifika förändringarna i dess DNA-sekvens.

ett annat känt exempel på kostanpassning involverar genen för laktas (LCT), ett enzym som gör det möjligt för däggdjur att smälta kolhydrat laktos, även känd som mjölksocker. I de flesta arter kan endast ammande spädbarn bearbeta laktos. Men omkring 9000 år sedan—helt nyligen, i evolutionära termer—förändringar i det mänskliga genomet producerade versioner av LCT som gjorde det möjligt för vuxna att smälta laktos. Modifierad LCT utvecklades oberoende i Europeiska och afrikanska populationer, vilket gjorde det möjligt för bärare att smälta mjölk från tamdjur. Idag är vuxna ättlingar till dessa forntida herdar mycket mer benägna att tolerera laktos i sina dieter än vuxna från andra delar av världen, inklusive Asien och Latinamerika, varav många är laktosintoleranta som ett resultat av att ha den förfädernas primatversion av genen.

LCT är inte den enda genen som är känd för att utvecklas hos människor just nu. Chimp genome-projektet identifierade 15 andra i processen att flytta bort från en version som var helt normal i våra apa förfäder och som fungerar bra i andra däggdjur men i den gamla formen är förknippad med sjukdomar som Alzheimers och cancer hos moderna människor. Flera av dessa störningar drabbar människor ensamma eller förekommer i högre takt hos människor än hos andra primater. Forskare undersöker funktionerna hos de gener som är involverade i ett försök att fastställa varför förfädernas versioner av dessa gener blev maladaptiva hos oss. Dessa studier kan hjälpa läkare att identifiera de patienter som har större chans att få en av dessa livshotande sjukdomar, i hopp om att hjälpa dem att avvärja sjukdom. Studierna kan också hjälpa forskare att utveckla nya behandlingar.

med det goda kommer det dåliga

När forskare undersöker det mänskliga genomet för bevis på positivt urval, är de bästa kandidaterna ofta involverade i immunitet. Det är inte förvånande att evolutionen tinkers så mycket med dessa gener: i avsaknad av antibiotika och vacciner skulle det mest troliga hindret för individer som passerar sina gener troligen vara en livshotande infektion som slår före slutet av deras barnafödande år. Ytterligare påskynda utvecklingen av immunsystemet är den ständiga anpassningen av patogener till vårt försvar, vilket leder till en evolutionär vapenkapplöpning mellan mikrober och värdar.

register över dessa kamper finns kvar i vårt DNA. Detta gäller särskilt för Retrovirus, såsom HIV, som överlever och sprids genom att sätta in deras genetiska material i våra genom. Mänskligt DNA är fyllt med kopior av dessa korta retrovirala genom, många från virus som orsakade sjukdomar för miljontals år sedan och som kanske inte längre cirkulerar. Med tiden ackumuleras de retrovirala sekvenserna slumpmässiga mutationer precis som alla andra sekvenser gör, så att de olika kopiorna är likartade men inte identiska. Genom att undersöka mängden divergens mellan dessa kopior, forskare kan använda molekylära klocktekniker för att datera den ursprungliga retrovirala infektionen. Ärren från dessa gamla infektioner är också synliga i värdens immunsystemgener som ständigt anpassar sig för att bekämpa de ständigt utvecklande retrovirusen.

PtERV1 är ett sådant relikvirus. I moderna människor arbetar ett protein som kallas TRIM5a för att förhindra PtERV1 och relaterade Retrovirus från att replikera. Genetiska bevis tyder på att en pterv1-epidemi plågade gamla chimpanser, gorillor och människor som bodde i Afrika för ungefär fyra miljoner år sedan. För att studera hur olika primater svarade på PtERV1 använde forskare vid Fred Hutchinson Cancer Research Center i Seattle 2007 de många slumpmässigt muterade kopiorna av PtERV1 i chimpgenomet för att rekonstruera den ursprungliga pterv1-sekvensen och återskapa detta gamla retrovirus. De utförde sedan experiment för att se hur väl de mänskliga och stora ape-versionerna av TRIM5a-genen kunde begränsa aktiviteten hos det uppståndna pterv1-viruset. Deras resultat indikerar att sannolikt en enda förändring av mänsklig TRIM5a möjliggjorde våra förfäder att bekämpa pterv1-infektion mer effektivt än våra primatkusiner kunde.att besegra en typ av retrovirus garanterar dock inte nödvändigtvis fortsatt framgång mot andra. Även om förändringar i mänsklig TRIM5a kan ha hjälpt oss att överleva PtERV1, gör samma skift det mycket svårare för oss att bekämpa HIV. Detta resultat hjälper forskare att förstå varför HIV-infektion leder till AIDS hos människor men gör det mindre ofta hos icke-mänskliga primater. Det är uppenbart att evolutionen kan ta ett steg framåt och två steg tillbaka. Ibland känns vetenskaplig forskning på samma sätt. Vi har identifierat många spännande kandidater för att förklara den genetiska grunden för distinkta mänskliga egenskaper. I de flesta fall vet vi dock bara grunderna om funktionen hos dessa genomsekvenser. Luckorna i vår kunskap är särskilt stora för regioner som har1 och har2 som inte kodar för proteiner.

dessa snabbt utvecklande sekvenser pekar på en väg framåt. Historien om vad som gjorde oss mänskliga kommer förmodligen inte att fokusera på förändringar i våra proteinbyggnadsblock utan snarare på hur evolutionen monterade dessa block på nya sätt genom att ändra när och var i kroppen olika gener slås på och av. Experimentella och beräkningsstudier som nu pågår i tusentals laboratorier runt om i världen lovar att belysa vad som händer i 98,5 procent av vårt genom som inte kodar för proteiner. Det ser mindre och mindre ut som skräp varje dag.