det ursprungliga biblioteket vid University of Houston grundades 1927 när skolan var känd som Houston Junior College. Med 1 988 volymer inrymdes biblioteket som en del av San Jacinto High School library, där högskolan delade byggnadsutrymme. Ruth Wikoff var skolans första professionella bibliotekarie. På begäran av Wikoff flyttade President Edison Oberholtzer biblioteket till sitt eget utrymme genom att konvertera gymnasiets musikrum.

Efter Houston Junior College blev University of Houston 1934 och flyttade till sin nuvarande plats 1939, var biblioteket inrymt i Roy G. Cullen building; UH: s första permanenta byggnad. Även om det ursprungligen bara hade tre anställda fortsatte biblioteket att växa genom att kontinuerligt annektera fler rum i byggnaden. År 1940 hade biblioteket över 12 200 volymer och 1951 hade biblioteket 50 000. Samma år, biblioteket, med flera välgörare hjälp och M. D. Anderson Foundation, kunde bygga M. D. Anderson Memorial Library som en ny plats. Hugh Roy Cullen och Leopold Meyer donerade tillräckligt med pengar för att lägga till 6 000 volymer till biblioteket innan det flyttades in i den nya byggnaden. Fyra år senare nådde bibliotekets volymer 145 000 och utgifterna var 200 000 dollar.

universitetet utvidgade sedan bibliotekstjänsterna genom att skapa University of Houston Libraries-systemet. Weston A. Pettey Optometry Library började som ett läsrum 1952 när College of Optometry öppnade. 1967 grundades Apoteksbiblioteket i Lamar Fleming building på campus för att främst tjäna universitetets College of Pharmacy. Under 2010 stängdes dock Apoteksbiblioteket och dess samlingar integrerades i huvudbiblioteket för att låta College of Pharmacy återta utrymmet. Sommaren 2016 flyttades den tryckta samlingen av böcker och bundna tidskrifter på Weston A. Pettey Optometry Library till MD Anderson Library för att göra plats för det nya hälsovetenskapliga biblioteket. Idag finns det sex grenar.

1968 lades ett åtta våningar torn till M. D. Andersons bibliotek och bibliotekets bruna vinge lades till 1977. De mest betydande förändringarna av MD Anderson Library ägde rum 2004 när en ny flygel lades till. Den nya flygeln byggdes som en främre ingång till biblioteket, tillsammans med John O ’ Quinn Atrium, och en 24-timmars lounge. Universitetet anlitade James Sanborn, av Kryptos berömmelse, för att bygga en skulptur för biblioteket. Skulpturen, med titeln A, A, uppfördes framför biblioteket i juni 2004.