myopati/rabdomyolys

Simvastatin, liksom andra hämmare av HMG-CoA-reduktas, orsakar ibland myopati manifesterad som muskelsmärta, ömhet eller svaghet med kreatinkinas (CK) över tio gånger den övre normalgränsen (ULN). Myopati tar ibland formen av rabdomyolys med eller utan akut njursvikt sekundärt till myoglobinuri, och mycket sällsynta dödsfall har inträffat. Risken för myopati ökar med höga nivåer av HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet i plasma (i.e. förhöjda plasmanivåer av simvastatin och simvastatinsyra), vilket delvis kan bero på interagerande läkemedel som påverkar simvastatinmetabolism och/eller transportvägar (se Avsnitt 4.5).liksom med andra HMG-CoA-reduktashämmare är risken för myopati/rabdomyolys dosrelaterad. I en databas med kliniska prövningar där 41 413 patienter behandlades med simvastatin, varav 24 747 (cirka 60%) ingick i studier med en medianuppföljning på minst 4 år, var incidensen av myopati cirka 0,03%, 0,08% respektive 0,61% vid 20, 40 respektive 80 mg/dag. I dessa studier övervakades patienterna noggrant och vissa interagerande läkemedel uteslöts.

i en klinisk studie där patienter med hjärtinfarkt i anamnesen behandlades med simvastatin 80 mg/dag (genomsnittlig uppföljning 6, 7 år) var incidensen av myopati cirka 1, 0% jämfört med 0, 02% för patienter på 20 mg / dag. Ungefär hälften av dessa myopatifall inträffade under det första behandlingsåret. Incidensen av myopati under varje efterföljande behandlingsår var cirka 0,1 % (se Avsnitt 4.8 och 5.1).

risken för myopati är större hos patienter på simvastatin 80 mg jämfört med andra statinbaserade terapier med liknande LDL-C-sänkande effekt. Därför ska 80 mg-dosen simvastatin endast användas till patienter med svår hyperkolesterolemi och med hög risk för kardiovaskulära komplikationer som inte har uppnått sina behandlingsmål vid lägre doser och när fördelarna förväntas uppväga de potentiella riskerna. Hos patienter som tar simvastatin 80 mg för vilka ett interagerande medel behövs, bör en lägre dos simvastatin eller en alternativ statinbaserad behandling med mindre potential för läkemedelsinteraktioner användas (se nedan åtgärder för att minska risken för myopati orsakad av läkemedelsinteraktioner och avsnitt 4.2, 4.3 och 4.5).

i en klinisk studie där patienter med hög risk för kardiovaskulär sjukdom behandlades med simvastatin 40 mg / dag (medianuppföljning 3, 9 år) var incidensen av myopati cirka 0, 05% för icke-kinesiska patienter (n = 7367) jämfört med 0.24% för kinesiska patienter (n = 5468). Medan den enda asiatiska populationen som bedömdes i denna kliniska studie var Kinesisk, bör försiktighet användas vid förskrivning av simvastatin till asiatiska patienter och den lägsta nödvändiga dosen bör användas.

minskad funktion av transportproteiner

minskad funktion av hepatiska oatp-transportproteiner kan öka den systemiska exponeringen av simvastatinsyra och öka risken för myopati och rabdomyolys. Nedsatt funktion kan uppstå som ett resultat av hämning genom interagerande läkemedel (t.ex. ciklosporin) eller hos patienter som är bärare av SLCO1B1 c.521t>C genotyp.

patienter som bär SLCO1B1-genallelen (c.521T>C) som kodar för ett mindre aktivt oatp1b1-protein har en ökad systemisk exponering av simvastatinsyra och ökad risk för myopati. Risken för hög dos (80 mg) simvastatinrelaterad myopati är i allmänhet cirka 1% utan genetisk testning. Baserat på resultaten från SÖKSTUDIEN har homozygot C-allelbärare (även kallad CC) behandlade med 80 mg en 15% risk för myopati inom ett år, medan risken för heterozygot C-allelbärare (CT) är 1, 5%. Motsvarande risk är 0,3% hos patienter med den vanligaste genotypen (TT) (se Avsnitt 5.2). I förekommande fall bör genotypning för förekomst av C-allelen övervägas som en del av nytta-riskbedömningen innan 80 mg simvastatin förskrivs till enskilda patienter och höga doser undviks hos dem som befunnits bära CC-genotypen. Frånvaron av denna gen vid genotypning utesluter emellertid inte att myopati fortfarande kan uppstå.

kreatinkinasmätning

kreatinkinas (CK) bör inte mätas efter ansträngande träning eller i närvaro av någon trolig alternativ orsak till CK-ökning eftersom detta gör värdetolkningen svår. Om CK-nivåerna är signifikant förhöjda vid baslinjen (> 5 x ULN), bör nivåerna mätas om inom 5 till 7 dagar senare för att bekräfta resultaten.

före behandlingen

alla patienter som påbörjar behandling med simvastatin, eller vars dos simvastatin ökas, bör informeras om risken för myopati och uppmanas att omedelbart rapportera oförklarlig muskelsmärta, ömhet eller svaghet.

försiktighet bör iakttas hos patienter med pre-kasserande faktorer för rabdomyolys. För att fastställa ett referensbasvärde bör en CK-nivå mätas innan en behandling påbörjas i följande situationer:

• äldre (ålder 65 år)

• * kvinnligt kön

* nedsatt njurfunktion

• okontrollerad hypotyreos

• personlig eller familjär historia av ärftliga muskelsjukdomar

• tidigare historia av muskeltoxicitet med statin eller fibrat

• alkoholmissbruk.

i sådana situationer bör risken för behandling övervägas i förhållande till eventuell nytta, och klinisk övervakning rekommenderas. Om en patient tidigare har haft en muskelstörning på ett fibrat eller en statin, bör behandling med en annan medlem i klassen endast initieras med försiktighet. Om CK-nivåerna är signifikant förhöjda vid baslinjen (> 5 x ULN), bör behandlingen inte påbörjas.

under behandling

om muskelsmärta, svaghet eller kramper uppträder medan en patient får behandling med statin, bör deras CK-nivåer mätas. Om dessa nivåer upptäcks, i avsaknad av ansträngande träning, att vara signifikant förhöjda (> 5 x ULN), ska behandlingen avbrytas. Om muskelsymtomen är svåra och orsakar obehag dagligen, även om CK-nivåerna är < 5 x ULN, kan behandlingsavbrott övervägas. Om myopati misstänks av någon annan anledning, ska behandlingen avbrytas.

det har förekommit mycket sällsynta rapporter om en immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner. Imnm kännetecknas kliniskt av ihållande proximal muskelsvaghet och förhöjt serumkreatinkinas, som kvarstår trots att statinbehandlingen avbryts.

om symtomen försvinner och CK-nivåerna återgår till det normala, kan återinsättning av statin eller införande av ett alternativt statin övervägas vid lägsta dos och med noggrann övervakning.

en högre frekvens av myopati har observerats hos patienter som titrerats till dosen 80 mg (se avsnitt 5.1). Periodiska CK-mätningar rekommenderas eftersom de kan vara användbara för att identifiera subkliniska fall av myopati. Det finns dock ingen garanti för att sådan övervakning kommer att förhindra myopati.

behandling med simvastatin ska tillfälligt avbrytas några dagar före valbar större operation och när något större medicinskt eller kirurgiskt tillstånd supervenes.

åtgärder för att minska risken för myopati orsakad av läkemedelsinteraktioner (se även Avsnitt 4.5)

risken för myopati och rabdomyolys ökar signifikant vid samtidig användning av simvastatin och potenta hämmare av CYP3A4 (såsom itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteashämmare , boceprevir, telaprevir, nefazodon, läkemedel som innehåller kobicistat) samt gemfibrozil, ciklosporin och danazol. Användning av dessa läkemedel är kontraindicerat (se Avsnitt 4.3).

risken för myopati och rabdomyolys ökar också vid samtidig användning av eller vid samtidig användning av amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med vissa doser av simvastatin (se avsnitt 4.2 och 4.5). Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, kan ökas vid samtidig administrering av fusidinsyra och statiner (se Avsnitt 4.5). För patienter med HoFH kan denna risk ökas vid samtidig användning av lomitapid och simvastatin.

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin nefazodone and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).

om behandling med potenta CYP3A4-hämmare (medel som ökar AUC ungefär 5 gånger eller mer) är oundviklig, måste behandling med simvastatin avbrytas (och användning av ett alternativt statin övervägas) under behandlingens gång. Dessutom bör försiktighet iakttas när simvastatin kombineras med vissa andra mindre potenta CYP3A4-hämmare: flukonazol, verapamil, diltiazem (se avsnitt 4.2 och 4.5). Samtidigt intag av grapefruktjuice och simvastatin bör undvikas.

användning av simvastatin tillsammans med gemfibrozil är kontraindicerat (se Avsnitt 4.3). På grund av den ökade risken för myopati och rabdomyolys bör dosen simvastatin inte överstiga 10 mg dagligen hos patienter som tar simvastatin med andra fibrater, utom fenofibrat. (Se avsnitten 4.2 och 4.5.) Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av fenofibrat med simvastatin, eftersom båda läkemedlen kan orsaka myopati när de ges ensamma.

Simvastatin får inte administreras samtidigt med systemiska formuleringar av fusidinsyra eller inom 7 dagar efter avslutad behandling med fusidinsyra. Hos patienter där användning av systemisk fusidinsyra anses nödvändig bör statinbehandlingen avbrytas under hela fusidinsyrabehandlingen. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (inklusive vissa dödsfall) hos patienter som får fusidinsyra och statiner i kombination (se Avsnitt 4.5). Patienten bör rådas att omedelbart söka läkare om de upplever några symtom på muskelsvaghet, smärta eller ömhet.

statinbehandling kan återinföras sju dagar efter den sista dosen fusidinsyra.

under exceptionella omständigheter, där långvarig systemisk fusidinsyra behövs, t.ex. för behandling av allvarliga infektioner, bör behovet av samtidig administrering av simvastatin och fusidinsyra endast övervägas från fall till fall och under noggrann medicinsk övervakning.

den kombinerade användningen av simvastatin i doser högre än 20 mg dagligen med amiodaronamlodipin, verapamil eller diltiazem bör undvikas. Hos patienter med HoFH måste kombinerad användning av simvastatin i doser högre än 40 mg dagligen med lomitapid undvikas (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.5).

patienter som tar andra läkemedel som har en måttlig hämmande effekt på CYP3A4 samtidigt med simvastatin, särskilt högre doser av simvastatin, kan ha en ökad risk för myopati. Vid samtidig administrering av simvastatin med en måttlig hämmare av CYP3A4 (medel som ökar AUC ungefär 2-5 gånger) kan en dosjustering av simvastatin vara nödvändig. För vissa måttliga CYP3A4-hämmare, t.ex. diltiazem, rekommenderas en maximal dos på 20 mg simvastatin (se avsnitt 4.2).

Simvastatin är ett substrat av Bröstcancerresistent Protein (BCRP) effluxtransportör. Samtidig administrering av produkter som är hämmare av BCRP (t.ex. elbasvir och grazoprevir) kan leda till ökade plasmakoncentrationer av simvastatin och en ökad risk för myopati; därför bör en dosjustering av simvastatin övervägas beroende på den föreskrivna dosen. Samtidig administrering av elbasvir och grazoprevir och simvastatin har inte studerats; dosen simvastatin bör dock inte överstiga 20 mg dagligen hos patienter som får samtidig medicinering med produkter som innehåller elbasvir eller grazoprevir (se Avsnitt 4.5).

sällsynta fall av myopati / rabdomyolys har associerats med samtidig administrering av HMG-CoA-reduktashämmare och lipidmodifierande doser (1 g/dygn) av niacin (nikotinsyra), varav endera kan orsaka myopati när den ges ensam.

i en klinisk prövning (medianuppföljning 3.9 år) med patienter med hög risk för hjärt-kärlsjukdom och med välkontrollerade LDL-C-nivåer på simvastatin 40 mg/dag med eller utan ezetimibe 10 mg, fanns det ingen inkrementell fördel på kardiovaskulära resultat med tillsats av lipidmodifierande doser (1 g/dag) niacin (nikotinsyra). Läkare som överväger kombinationsbehandling med simvastatin och lipidmodifierande doser (1 g/dygn) av niacin (nikotinsyra) eller produkter som innehåller niacin bör därför noggrant väga de potentiella fördelarna och riskerna och bör noggrant övervaka patienterna för eventuella tecken och symtom på muskelsmärta, ömhet eller svaghet, särskilt under de första behandlingsmånaderna och när dosen av något av läkemedlen ökas.

dessutom var incidensen av myopati i denna studie ungefär 0.24% för kinesiska patienter på simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg jämfört med 1,24% för kinesiska patienter på simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10/40 mg samtidigt med modifierad frisättning nikotinsyra/laropiprant 2000 mg/40 mg. Medan den enda asiatiska populationen som bedömdes i denna kliniska studie var Kinesisk, eftersom förekomsten av myopati är högre hos kinesiska än hos icke-kinesiska patienter, rekommenderas inte samtidig administrering av simvastatin med lipidmodifierande doser (1 g/dygn) av niacin (nikotinsyra) till asiatiska patienter.

Acipimox är strukturellt relaterat till niacin. Även om acipimox inte studerades kan risken för muskelrelaterade toxiska effekter likna niacin.

Daptomycin

fall av myopati och / eller rabdomyolys har rapporterats med HMG-CoA-reduktashämmare (t.ex. simvastatin) samtidigt administrerade med daptomycin. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av HMG-CoA-reduktashämmare med daptomycin, eftersom båda läkemedlen kan orsaka myopati och/eller rabdomyolys när de ges ensamma. Man bör överväga att tillfälligt avbryta simvastatin hos patienter som tar daptomycin såvida inte fördelarna med samtidig administrering överväger risken. Konsultera förskrivningsinformationen för daptomycin för att få ytterligare information om denna potentiella interaktion med HMG-CoA-reduktashämmare (t.ex. simvastatin) och för ytterligare vägledning relaterad till övervakning. (Se Avsnitt 4. 5.)

levereffekter

i kliniska studier har ihållande ökningar (till > 3 x ULN) i serumtransaminaser inträffat hos ett fåtal vuxna patienter som fått simvastatin. När simvastatin avbröts eller avbröts hos dessa patienter sjönk transaminasnivåerna vanligtvis långsamt till nivåerna före behandlingen.

det rekommenderas att leverfunktionstester utförs innan behandlingen påbörjas och därefter när det är kliniskt indicerat. Patienter som titreras till 80 mg-dosen bör få ett ytterligare test före titrering, 3 månader efter titrering till 80 mg-dosen, och regelbundet därefter (t.ex. halvårsvis) under det första behandlingsåret. Särskild uppmärksamhet bör ägnas patienter som utvecklar förhöjda serumtransaminasnivåer, och hos dessa patienter bör mätningarna upprepas omedelbart och sedan utföras oftare. Om transaminasnivåerna visar tecken på progression, särskilt om de stiger till 3 x ULN och är ihållande, ska simvastatin avbrytas.

Observera att alat kan komma från muskler, därför kan alat som stiger med CK indikera myopati (se ovan myopati/rabdomyolys).

det har förekommit sällsynta rapporter efter marknadsföring om fatal och icke-fatal leversvikt hos patienter som tar statiner, inklusive simvastatin. Om allvarlig leverskada med kliniska symtom och/eller hyperbilirubinemi eller gulsot inträffar under behandling med Simvastatin, avbryt omedelbart behandlingen. Om en alternativ etiologi inte hittas, starta inte Om Simvastatin

produkten ska användas med försiktighet hos patienter som konsumerar stora mängder alkohol.i likhet med andra lipidsänkande medel har måttliga (< 3 x ULN) förhöjda serumtransaminaser rapporterats efter behandling med simvastatin. Dessa förändringar uppträdde strax efter påbörjad behandling med simvastatin, var ofta övergående, åtföljdes inte av några symtom och avbrott i behandlingen krävdes inte.

Diabetes Mellitus

vissa bevis tyder på att statiner som klass höjer blodsockret och hos vissa patienter, med hög risk för framtida diabetes, kan ge en nivå av hyperglykemi där formell diabetesvård är lämplig. Denna risk uppvägs emellertid av minskningen av vaskulär risk med statiner och bör därför inte vara en anledning till att stoppa statinbehandlingen. Patienter i riskzonen (fastande glukos 5, 6 till 6, 9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, förhöjda triglycerider, hypertoni) bör övervakas både kliniskt och biokemiskt enligt nationella riktlinjer.

interstitiell lungsjukdom

fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats med vissa statiner, inklusive simvastatin, särskilt vid långtidsbehandling (se Avsnitt 4.8). Presenterande funktioner kan inkludera andfåddhet, icke-produktiv hosta och försämring av allmän hälsa (trötthet, viktminskning och feber). Om man misstänker att en patient har utvecklat interstitiell lungsjukdom, bör statinbehandling avbrytas.

pediatrisk population

säkerhet och effekt av simvastatin hos patienter i åldern 10-17 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi har utvärderats i en kontrollerad klinisk studie på ungdomar Tanner stadium II och uppåt och hos flickor som var minst ett år efter menarche. Patienter som behandlades med simvastatin hade en biverkningsprofil som i allmänhet liknade den hos patienter som behandlades med placebo. Doser större än 40 mg har inte studerats i denna population. I denna begränsade 3 kontrollerade studie fanns det ingen detekterbar effekt på tillväxt eller sexuell mognad hos tonårspojkar eller flickor, eller någon effekt på menstruationscykellängd hos flickor. (Se avsnitten 4.2, 4.8 och 5.1.) Unga kvinnor bör ges råd om lämpliga preventivmetoder under behandling med simvastatin (se Avsnitt 4.3 och 4.6). Hos patienter i åldern <18 år har effekt och säkerhet inte studerats under behandlingsperioder >48 veckors varaktighet och långsiktiga effekter på fysisk, intellektuell och sexuell mognad är okända. Simvastatin har inte studerats hos patienter yngre än 10 år eller hos pre-pubertala barn och pre-menarkala flickor.

hjälpämne

denna produkt innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte ta detta läkemedel.