18.2 ischemi Reperfusion

ischemi reperfusionsskada (IRI) är en oundviklig bieffekt av fast organtransplantation; graden till vilken IRI inträffar är dock en nyckelfaktor som påverkar det kliniska resultatet av transplantationen. Cirka en tredjedel av transplantationerna påverkas signifikant av IRI, och detta ökar till hälften när givarorganen isoleras efter cirkulationsstopp av givaren.7,8 tjugo procent av njurtransplantationspatienterna lider av akut njurskada som ett direkt resultat av IRI, vilket leder till fördröjd transplantatfunktion (DGF), vilket kräver dialys inom en vecka efter transplantation. Andra lider av långsam transplantatfunktion (SGF) och båda dessa komplikationer ökar sannolikheten för transplantatförlust och akut avstötning, medan DGF ökar sannolikheten för kronisk allograftdysfunktion.9

IRI uppstår när blodtillförseln till vävnad avbryts och organet därefter utsätts för hypoxiska tillstånd. Detta orsakar mitokondriell skada, ATP-utarmning, nekros och vaskulär skada i givarvävnaden. Reperfusion utlöser sedan frisättningen av fria syreradikaler som orsakar ytterligare skador på givarvävnaden och bär också lymfocyter till transplantatet.10,11 denna ischemiska skada initierar produktionen av faraassocierade molekylära mönster (DAMPs), vilket aktiverar både komplementsystemet och medfödda immunceller genom mönsterigenkänningsreceptorer (PRRs). Dämpningar i detta sammanhang är vanligtvis förknippade med cellskador och död. De inkluderar nekrotiska celler, cellulära skräp, värmechockproteiner, vävnadsfaktor (TF) och proteinbox med hög rörlighet grupp 1 (HMGB1). Betydelsen av dämpningar vid transplantatöverlevnad är uppenbar vid ötransplantation, där det har visats att det kliniska resultatet av transplantatöverlevnad direkt korrelerar med TF-uttryck.12,13-dämpningar aktiverar PRR på medfödda immunceller såsom vägtullliknande receptorer( TLR), nukleotidbindande oligomeriseringsdomän (NOD) och NODLIKNANDE receptorer, C-typ lektinreceptorer, receptorer för avancerade glykationslutprodukter (RAGE) och retinsyrainducerbara Gen 1-receptorer. Signalering genom dessa receptorer aktiverar inflammasom-och komplementsystemet och förstärker det inflammatoriska svaret. Proinflammatoriska cytokiner, prekoagulanter och kemoattraktanter produceras, vilket därefter orsakar rekrytering av medfödda immunceller och så småningom rekrytering av adaptiva immunceller.1,14

komplementsystemet aktiveras vid vävnadsskada och har en betydande roll i IRI. C3a och C5a är viktiga initiativtagare och regulatorer av det inflammatoriska svaret och har visat sig inducera produktion av proinflammatoriska cytokiner av rörformiga epitelceller (TECs) och makrofager och aktiverar endotelceller i renal IR. Dessutom förmedlar komplement epitelcellskador, leukocytinfiltration och kemotaxi av interleukin (IL)-17 som producerar medfödda immunceller.15 membranattackkomplexet (MAC) bildat av C5b-C9 har också visat sig bidra till renal IRI. MAC bildar porer i cellmembran, vilket orsakar cellaktivering, inducerar uttrycket av proinflammatoriska cytokiner, vidhäftningsmolekyler och TF, vilket ytterligare bidrar till akut inflammation och renal IRI.7,16

Inflammasomaktivering, komplement och kemotaktiska faktorer leder neutrofiler och T-celler i T-celler till den ischemiska vävnaden. Neutrofiler och T-celler i T-celler är bland de första populationerna av celler som infiltrerar transplantatet efter iri. Dessa celler frisätter betydande mängder IL-17, vilket resulterar i aktivering av naturliga T-celler (NKT), leukocytrekrytering, inflammatorisk cytokinproduktion, kemokinproduktion, förbättrad vävnadsskada och allograftavstötning.17-19 aktiverade NK-celler migrerar därefter till områdena ischemisk skada och bidrar vidare till vävnadsskada i den ischemiska njuren. Detta tros vara associerat med nk–cellmedierad död av TECs.20 förhöjda nivåer av stromal härledd faktor-1 (SDF-1) i den ischemiska njuren inducerar infiltration av makrofager som ackumuleras i tidiga stadier av IRI.21 TLR4-stimulering via hypoxi, glukosberoende och HMGB-1 aktiverar makrofager, vilket stimulerar produktionen av IL-6, IL-23, IL-17 och TNF-Kubi.22-24 trots makrofagernas betydande bidrag till vävnadsskador och inflammatoriska reaktioner i tidig IRI kan makrofager också spela en reparativ roll i de sena stadierna. Antiinflammatoriska makrofager förmedlar proreparativa effekter i IRI genom tillväxtfaktorer och antiinflammatoriska cytokiner.25,26

Infiltration av aktiverade CD4+ – och CD8+ T-lymfocyter via kemotaxi observeras efter måttlig och svår IRI. Dessa aktiverade T-celler bidrar till vävnadsskada, medierad av inflammatoriska cytokiner och Fas/Fas ligand (FasL) interaktioner.8,14,27,28 hämning av NF-kB i T-celler ledde till minskad CD4+ T-cellinfiltration och leukocytackumulering i en Murin IRI-njurmodell. NF-kB-hämning i T-celler resulterade också i minskade nivåer av IL-1 och TNF-Kubi och förbättrad överlevnad.29,30 medan systemisk NF-kB-hämning också har visat sig dämpa IRI, var den inte lika framgångsrik som t-cellspecifik NF-kB-hämning. Detta överensstämmer med studier som visar att NF-kB också kan spela en skyddande roll i IRI, och föreslår att den försämrade t-cellaktiveringen på grund av NF-kB-hämning är ansvarig för dämpning av IRI.30,31

det är allmänt accepterat att regulatoriska T-celler har skyddande effekter i IRI.32-36 många av dessa studier har visat att nedbrytande Tregs förvärrar IRI, medan adoptivöverföring eller rekrytering av Tregs till skadad vävnad förbättrar IRI. De skyddande effekterna av Tregs inkluderar försämrad migration av medfödda immunceller till IRI-områden och undertryckande av inflammatorisk cytokinproduktion. Dessa effekter förmedlas av Treg-härledda IL-10-och PDL-molekyler.32,37