här rapporterar vi resultaten som är relevanta för hanteringen av patienter med MPS Iva. Resultaten för MPS VI publiceras i en kompletterande artikel ( rekommendationer för hantering av MPS VI: systematisk evidensbaserad och konsensusbaserad vägledning ).

patient Advocacy Groups insights

resultaten av Pag-konsultationerna betonade att de största nuvarande otillfredsställda behoven och utmaningarna för patienter med MPS IVA/VI inkluderar: behandlingskompetens, tidpunkt och tillgång till behandling, lämplig infrastruktur, upprätthållande av oberoende och sociala fördomar. Resultaten sammanfattade också de faktorer som påverkar patientens prognos och QoL, viktiga överväganden för alla kirurgiska ingrepp med betoning på anestesi, hinder för användning av medicinska/kirurgiska ingrepp och patient-och vårdhänsyn.

detaljerade insikter från alla pag-konsultationer presenterades för SC-gruppen av patientförespråkarna som ingick i SC och användes för att informera utvecklingen av vägledningsuttalandena och säkerställa representation av patientens röst. Dessa insikter hjälpte till med utvecklingen av de allmänna principerna för hantering av patienter med MPS IVA/VI, och säkerställde holistisk vård övervägdes över hela vägledningsutvecklingsprocessen.

modifierad-Delphi resultat

den modifierade-Delphi undersökningen innehöll 116 riktlinjer som täcker både MPS IVA och VI; endast MPS Iva-uttalandena beskrivs nedan (tabeller 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12). I runda en av de modifierade Delphi-omröstningen skickades onlineundersökningen till 197 MPS-läkare (nominerad av SC-gruppen), inklusive alla medlemmar i SC. Totalt 103 inlagor mottogs från 82 institutioner i 20 länder (ytterligare information inklusive antalet svarande/uttalanden, svarandespecialiteter och geografiska områden och svarande feedback på vägledningsutlåtanden ingår i ytterligare fil 4). Sju respondenter uppfyllde inte minimitröskeln för erfarenheter och deras inlagor uteslöts. Enligt tröskelvärdet för konsensuskriterier på 75% nådde 103/116 uttalanden enighet (ytterligare fil 4). Vägledningsuttalandena som inte nådde enighet granskades av SC och ändrades baserat på feedback från deltagarna i modified-Delphi och expert clinical opinion.

i omgång två av den modifierade Delphi-omröstningen skickades 13 uttalanden för omröstning till 145 parlamentsledamöter läkare (experter av specialiteter som inte är relevanta för dessa uttalanden togs bort från e-postlistan). Totalt 71 undersökningsinlagor mottogs från 53 institutioner i 18 länder och två respondenter uppfyllde inte lägsta erfarenhetströskel och deras inlagor utesluts (ytterligare information inklusive antalet respondenter/uttalanden, svarandespecialiteter och geografiska områden och svarande feedback på vägledningsutlåtanden ingår i ytterligare fil 5). Konsensus nåddes om alla 13 uttalanden (ytterligare fil 5). Totalt nådde 87 vägledningsuttalanden enighet för parlamentsledamöter IVA.

bedömning av riktlinjer för forskning och utvärdering (AGREE) II bedömning

metodologisk noggrannhet och öppenhet som användes vid utvecklingen av denna vägledning utvärderades genom granskning av manuskripten mot det validerade AGREE II-instrumentet. Tre oberoende granskare bedömde manuskriptet och föreslagna ändringar behandlades där så var möjligt; en efterföljande andra granskningsrunda genomfördes av alla granskare. Över varje överens II-kriterier, de genomsnittliga domänpoängen som erhölls var: tillämpningsområde och syfte (85%), deltagande av berörda parter (85%), utvecklingsstörning (73%), tydlighet i presentationen (78%), tillämplighet (34%) och redaktionellt oberoende (64%) (fullständig information inklusive poängen från de två rundorna av AGREE II-utvärderingen finns i ytterligare fil 1: Bilaga 3). Vägledningsdokumenten fick en övergripande riktlinjebedömningspoäng på 5,3 / 7 (där 1 representerar den lägsta kvaliteten och 7 representerar den högsta kvaliteten).

riktlinjer

allmänna principer (Tabell 2)

SC noterade att nyfödd screening i MPS IVA skulle möjliggöra tidigare diagnos om / när tillgänglig vilket leder till tidigare ingrepp, vilket sannolikt skulle förändra sjukdomsförloppet. Eftersom omfattande rekommendationer för diagnos av MPS IVA inte omfattas av denna vägledning, kan mer detaljerade diskussioner om nyfödd screening hittas någon annanstans . Allmänna riktlinjer för smärtlindring hos patienter med MPS har också publicerats någon annanstans .

Rekommenderad rutinmässig övervakning och bedömningar (tabell 3)

sjukdomsmodifierande ingrepp

ert (elosulfas alfa) hos patienter med MPS Iva (tabell 4)

motivering och bevisbas elosulfas alfa är en rekombinant form av det humana lysosomala enzymet GALNS, vilket är bristfälligt hos patienter med MPS IVA . ERT med elosulfas alfa syftar till att tillfälligt återställa GALNS aktivitet och därigenom förhindra ackumulering av KS och kondroitin-6-sulfat i lysosomala fack i celler, som är ansvarig för de kliniska manifestationerna av MPS IVA. Elosulfas alfa är för närvarande den enda sjukdomsspecifika behandling som är licensierad för patienter med MPS IVA, som har validerats i kliniska prövningar . I en klinisk fas III-studie upplevde patienter som fick intravenöst elosulfas alfa i en dos på 2 mg/kg/Vecka sänkta urinnivåer av keratansulfat (en farmakodynamisk biomarkör för sjukdomen) . Elosulfas alfa har visat sig förbättra uthållighet och träningskapacitet (mätt med 6mwt), vilket delvis kan relatera till förbättrad andningsfunktion och syreutnyttjande . En trend för förbättring av prestanda för ADL observerades också i en långsiktig förlängningsstudie. Resultaten tyder på att långvarig elosulfas alfa ERT är förknippad med partiell återhämtning av funktionella förmågor, vilket förbättrar Morquio a-patienternas förmåga att utföra ADL . Bevisen för effekten av elosulfas alfa på ben är för närvarande begränsad och ytterligare forskning krävs.

elosulfas alfa tolereras väl och resultaten av en randomiserad, dubbelblind pilotstudie har visat att behandling minskar smärta hos vissa patienter med MPS IVA . Majoriteten av biverkningarna i kliniska prövningar var infusionsassocierade reaktioner (Iar), vilka definieras som reaktioner som inträffade efter infusionsinsättning fram till slutet av dagen efter infusionen. Allvarliga Iar observerades i kliniska prövningar och inkluderade anafylaxi, överkänslighet och kräkningar . Som anges i USA: s förskrivningsinformation för elosulfas alfa var de vanligaste symtomen på Iar (förekommer hos 10% av patienterna som behandlades med elosulfas alfa och 5% mer än med placebo) huvudvärk, illamående, kräkningar, pyrexi, frossa och buksmärtor. Iar var i allmänhet milda eller måttliga och frekvensen var högre under de första 12 veckorna av behandlingen och tenderade att uppträda mindre ofta med tiden .

tidigt ingripande med elosulfas alfa är förknippat med en trend mot förbättring av tillväxten, men data är för närvarande begränsade . De flesta data relaterade till användningen av elosulfas alfa är från patienter som initierade ERT relativt senare i sin sjukdom. Den tidiga initieringen av ERT kommer sannolikt att förändra sjukdomsförloppet hos patienter med MPS IVA; därför är ytterligare studier motiverade för att bestämma de långsiktiga resultaten hos patienter i vilka elosulfas alfa-behandling administreras från tidig ålder.

överväganden före start av ERT är det viktigt att utvärdera den livslånga effekten av elosulfas alfa individuellt, eftersom fördelarna med behandlingen kanske inte är konsekventa för alla patienter och det kan finnas subpopulationer av patienter där risk-nytta och effekt kontra kostnadseffektivitet är mindre säker (t .ex. mindre allvarliga fenotyper). Patientens status, sjukdomsbörda, comorbiditeter och prognos bör övervägas fullt ut före initiering. Den första dosen av elosulfas alfa ska (om möjligt) administreras av en läkare med erfarenhet av metabola sjukdomar och ske på ett infusionscenter/sjukhus med anläggningar för effektiv hantering av allergiska/anafylaktiska reaktioner. Heminfusion kan övervägas där det är möjligt; detta beslut bör fattas av läkare och patient. Noggrant patientval, god vaskulär tillgång och en detaljerad hanteringsplan för IARs och anafylaxi är avgörande för framgången med detta tillvägagångssätt . Hänsyn bör tas till behovet av en helt implanterbar vaskulär åtkomstanordning (TIVAD) för att underlätta långvarig venös åtkomst för frekvent eller kontinuerlig administrering av ERT; patienten och deras familjer bör göras medvetna om fördelarna och riskerna med att använda en sådan anordning . Patienter med akut feber-eller andningssjukdom kan ha ökad risk för livshotande komplikationer från överkänslighetsreaktioner; därför bör varje patients kliniska status utvärderas före administrering av elosulfas alfa och vid behov bör fördröjning av behandlingen övervägas.

överväganden för övervakning av respons Baseline och uppföljningsbedömningar för att mäta behandlingseffektivitet bör utföras före och regelbundet efter initiering av elosulfas alfa. Dessa bör inkludera uGAG/KS-nivåer, uthållighetstestning (helst 6MWT), andningsfunktion (om ålderskompatibel), tillväxt, längd och vikt, smärta, ADL och QoL. Grundlig undersökning av övre och nedre extremitetsfunktionen (inklusive aktivt och passivt rörelseområde och nervledningsstudier) bör utföras för att bedöma bevis på kompression av livmoderhalsen. Bedömning av medicinsk historia bör också genomföras för att få så mycket information som möjligt. Stoppkriterier bör övervägas individuellt om infusionsbördan överväger fördelarna med behandlingen; för närvarande är denna punkt dock inte allmänt förutsägbar. Det finns för närvarande inga publicerade bevis som rapporterar effekterna av avbrytande av ERT i MPS IVA, och ytterligare forskning krävs.

överväganden för hantering av specifika biverkningar av intresse på grund av risken för överkänslighetsreaktioner med elosulfas alfa fick patienter som behandlades i det kliniska prövningsprogrammet antihistaminpremedicinering, med eller utan antipyretika, 30 till 60 minuter före infusionsstart. Detta tillvägagångssätt följs i stort sett i klinisk praxis men det finns begränsade bevis för eller emot nödvändigheten av premedicinering. Patienter bör observeras noggrant med avseende på tecken på anafylaxi under och efter administrering av elosulfas alfa och om allvarlig överkänslighetsreaktion inträffar rekommenderas sjukhusinläggning. Patienter med a med tidigare historia av IARs kan ges ytterligare premedicinering, såsom H2-receptorblockerare eller montelukast-natrium. Andra riskfaktorer kan också inkludera historia av allvarlig allergisk diates, status asthmaticus, reaktioner på annan infusion eller biologiska produkter, nedsatt Luftvägs-eller lungfunktion och tidigare historia av en signifikant paus mellan ERT-behandlingen.

Iar hanteras vanligtvis genom att minska administreringshastigheten eller genom att tillfälligt avbryta infusionen plus administrering av ytterligare antihistaminer, antipyretika eller för allvarligare reaktioner, kortikosteroider (under en 12-18-h-period före infusion). På grund av risken för sömnapnoea hos patienter med MPS IVA rekommenderas användning av en icke-sederande antihistamin.

HSCT hos patienter med MPS IVA (Tabell 5)

motivering och evidensbaserad bevisning som stöder användningen av HSCT hos patienter med MPS IVA är begränsad och omfattar ett litet antal fallstudier och en enda INSTITUTIONSUTVÄRDERING av ADL efter kirurgisk ingrepp . Bevis på GALNS uttryck bekräftades efter transplantation, vilket visade potentialen för korskorrigering av andra vävnader . Förbättringar i höjd-och skelettdysplasi har inte observerats men detta kan bero på att transplantationen utförs hos äldre patienter .på grund av ökad tillgänglighet av väl matchade givare, förbättrad stödjande vård och modifiering av transplantationsregimer har riskerna i samband med transplantation minskat de senaste åren; dödligheten varierar dock fortfarande mellan centra beroende på erfarenhet och allvarliga risker, inklusive dödsfall, kvarstår. En ny studie tyder på att peri-transplantationsdödligheten har förbättrats; dessa data var dock från två av de mest erfarna centren med MPS-transplantation och involverade andra subtyper av MPS .på grund av bristen på bevis relaterade specifikt till MPS IVA, och de erkända riskerna för transplantation, kan HSCT inte betraktas som en rekommenderad behandling hos patienter med MPS Iva. De starkaste uppgifterna för användning av HSCT är för andra typer av MPS, nämligen MPS IH (Hurler syndrom) . Patienter med MPS ih behandlas med HSCT på grund av effektiviteten av detta tillvägagångssätt vid behandling av centrala nervsystemet (CNS) manifestationer av sjukdomen, som inte förbättras av ERT . I MPS IH anses den ökade risken för HSCT jämfört med ERT vara motiverad. Med tanke på att CNS–sjukdom inte är framträdande hos patienter med MPS IVA, är risk-nyttoprofilen för användning av HSCT hos dessa patienter mindre tydlig. Det finns rapporter om att förekomsten av hydrocephalus och cervikal stenos minskar hos MPS ih-patienter behandlade med HSCT jämfört med behandling med ERT . Eftersom det inte finns några inneboende kognitiva manifestationer hos patienter med MPS Iva som liknar dem som ses hos patienter med MPS ih, är det oklart om HSCT kan vara fördelaktigt hos patienter med MPS IVA och försiktighet bör iakttas vid extrapolering av bevis från andra MPS-typer . Det finns ett behov av mer forskning för att bättre förstå den långsiktiga effekten och säkerheten hos HSCT hos patienter med MPS IVA, och för en väl utformad jämförande studie av HSCT och ERT hos patienter med liknande ålder och sjukdomens svårighetsgrad.

interventioner för att stödja andnings-och sömnstörningar

kontinuerligt positivt luftvägstryck (CPAP), icke-invasiv positiv tryckventilation (NIPPV), syretillskott och hyperkapniövervakning (Tabell 6)

motivering och bevisbas respiratoriska komplikationer är en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet hos patienter med MPS IVA och är ofta bland de första symptomen som uppträder . Typiska egenskaper hos MPS Iva inkluderar övre och nedre luftvägsobstruktion och restriktiv lungsjukdom som är resultatet av en mängd anatomiska och funktionella abnormiteter. Övre luftvägsobstruktion är hänförlig till kraniala abnormiteter, en kort hals och progressiv avsättning av GAGs i vävnaderna som omger det supraglottiska övre luftvägarna, medan nedre luftvägsobstruktion återspeglar GAGAVSÄTTNING i luftvägsväggarna med resulterande trakeal och Bronkomalaci. Lungvolymen och bröstutvidgningen begränsas ytterligare av kort statur, bröstväggsdeformiteter och bukorganomegali. Kliniska manifestationer inkluderar återkommande övre och nedre luftvägsinfektioner, obstruktiv sömnapnoea (OSA) och nedsatt träningstolerans . Om andningskomplikationer inte diagnostiseras och behandlas på lämpligt sätt kan andningsfel uppstå, vilket leder till tidig död . Det finns bevis för att långvarigt ERT är förknippat med ihållande förbättringar av andningsfunktionen hos patienter med MPS Iva . Däremot krävs specifika ingrepp utöver ERT för att ta itu med OSA och andra former av sömnstörning (SDB).

CPAP förhindrar övre luftvägskollaps under inspiration och är grunden för behandling av OSA i den allmänna befolkningen med fördelaktiga effekter på blodtryck, hjärthändelser, dödlighet och QoL. En omfattande granskning av utvärderings-och behandlingsalternativen för SDB hos MPS drar slutsatsen att applicering av CPAP kan förhindra funktionell luftvägskollaps under inspiration när du sover och kan förbättra obstruktionsrelaterad lunghypertension, hjärtsvikt och/eller andningssvikt .

en alternativ form av terapi krävs för patienter som visar antingen ihållande OSA trots CPAP eller hypoventilation under sömnen. NIPPV ger ett ökat tryck under andningsfasen för att öka ventilationen. Även om resultatdata i MPS är knappa, effektiviteten av denna terapi har visats i ett brett spektrum av sjukdomar inklusive neuromuskulära och bröstväggsstörningar; vilka är funktioner som ofta noteras hos patienter med MPS. Bevis tyder på att detta tillvägagångssätt resulterar i en förbättring av QoL, funktionell kapacitet och andningssvikt .

extra syre kan ordineras för individer som visar ihållande nattlig syredesaturation och för patienter som inte tolererar behandling med CPAP eller NIPPV. Försiktighet krävs vid förskrivning av syre på grund av känd undertryckning av andningsdrift och upphetsning från sömn med potential att antingen förvärra befintlig hyperkapni eller inducera hyperkapni hos mottagliga patienter.

överväganden för intervention SDB kan hanteras genom applicering av CPAP, som levererar luft vid ett förhöjt tryck via en mask som passar runt näsan och/eller munnen; emellertid bör man överväga ansiktsavvikelser som kan göra maskmontering svår. Patienterna bör övervakas för att säkerställa att de inte utvecklar ihållande hypoventilation. För att förhindra lunginflammation bör vaccinationer mot respiratoriska patogener som orsakar influensa och pneumokockinfektioner rekommenderas.

anestesi och kirurgiska ingrepp

användning av anestesi hos patienter med MPS IVA (Tabell 7)

motivering och evidensbas patienter med MPS Iva kommer sannolikt att kräva anestesi för flera kirurgiska ingrepp och undersökningar under hanteringen av deras sjukdom men anses vara högrisk på grund av potentiella svårigheter med maskventilation och endotrakeal intubation. Andra riskfaktorer inkluderar: förekomsten av smala luftvägar från adeno-tonsillhypertrofi och deformitet i de nedre luftvägarna, odontoid peg hypoplasi som orsakar potentiell instabilitet i livmoderhalsen och andra skelettavvikelser som orsakar bröstdeformitet och lungdisposition. Dessutom kan kardiovaskulär och neurologisk försämring också vara närvarande .

biverkningar (inklusive dödsfall och förlamning) som inträffar under anestesi har rapporterats i litteraturen . Intubation och extubation kan vara utmanande hos patienter med MPS IVA på grund av flera faktorer inklusive: begränsad munöppning; kort nacklängd; begränsat rörelseområde (ROM) och övre luftvägsobstruktion, som ofta orsakas av hypertrofierad tonsillar/adenoidvävnad, en stor tunga med mikrognati, subglottisk förträngning och atlantoaxiell instabilitet på grund av odontoid hypoplasi och ligamentös slapphet . Vissa patienter upplever också trakeal obstruktion, som i närvaro av samexisterande övre luftvägsobstruktion ofta förblir okänd och kan öka risken för dödsfall under anestesi . Retrospektiv utvärdering från 83 intubationer av 108 anestetika (hos 28 patienter) visade svårigheter med intubation efter cervikal fusion . Luftvägsavvikelser inklusive slingrande utseende av luftstrupen och bronkierna som ett resultat av abnormiteterna i hyalinbrosket och avlagringar av glykosaminoglykaner observerades, vilket tyder på att MPS IVA resulterar i abnormiteter i både övre och stora luftvägar .hantering av luftvägarna kräver försiktighet för att upprätthålla neutralitet i livmoderhalsen och kan kräva användning av videolaryngoskopi eller fibreoptiska tekniker. Även om hypotetisk, dålig perfusion relaterad till arteriell förträngning och reducerad foraminadiameter sekundär till dysostos bör förväntas av en narkosläkare, övervakas på lämpligt sätt med arteriella linjer och stöds i nästan normalt intervall under procedurer.

även om epiduralanestesi har utförts framgångsrikt hos patienter med MPS IVA , rekommenderas det för närvarande inte på grund av observationer av ryggmärgsinfarkt efter operationer i nedre extremiteter där patienter fick en epidural för postoperativ smärtlindring . Även om data om perifert nervblock saknas kan detta tillvägagångssätt övervägas under vård av patienter med MPS Iva. Användningen av ultraljudsteknik kan också hjälpa framgångsrikt nervblock. Intraoperativ neurofysiologisk övervakning rekommenderas för att förhindra betydande komplikationer i denna högriskpopulation; tillgängligheten är dock extremt varierande.

överväganden för användning av anestesi på grund av risken för övre luftvägsobstruktion kan preoperativ lugnande premedicinering användas med försiktighet och endast med lämplig övervakning. Bedömning av övre och nedre luftvägsanatomi (till exempel en preoperativ flexibel nasofaryngoskopi och tredimensionell CT-skanning där så är möjligt), hjärtfunktion och potentiell instabilitet i livmoderhalsen bör utföras före varje procedur som kräver sedering eller anestesi. MR-skanningar av ryggraden i ett neutralt läge eller patientinitierad flexion/extension röntgen av ryggraden kan utföras för att bedöma risken för ryggmärgskompression och instabilitet (flexion extension X-ray mäter endast instabilitet). Flexion / extension imaging är viktigt att utvärdera för cervikal ryggradsinstabilitet före anestesi. Frekvensen för avbildning beror på både patientens ålder och kliniska tillstånd. På grund av potentiella instabila livmoderhals-och bröstkorgsregioner är det viktigt att upprätthålla en neutral nackposition under alla operationer (inklusive intubation och extubation) för att undvika ryggmärgsskada (vilket kan leda till förlamning), sensorisk skada med dysestesi smärta och/eller förlust av proprioception. Narkosläkaren bör använda tekniker som gör det möjligt att bibehålla ett neutralt nackläge, inklusive användning av en laryngeal maskluftväg för kortare procedurer, eller intubation med ett video laryngoskop eller fibreoptiskt omfång. Användning av sittande läge kan övervägas och det bör finnas en rad alternativ tillgängliga för att säkra luftvägen och stödja ventilationen. Om möjligt, i ett mycket svårt luftvägsscenario, kan intubation slutföras medan patienterna är vakna, och om patienten är bedövad bör användning av paralytiska medel undvikas så att spontan andning bibehålls tills intubationen är avslutad. Förskjutning av tungan främre före intubation genom manuell indragning med hjälp av en ringpincett eller en bit gasbindning kan hjälpa till att komma åt struphuvudet hos barn med MPS IVA . Ett mindre endotrakealt rör bör vara tillgängligt och är vanligtvis nödvändigt för att undvika intraoperativ svullnad i luftvägarna och möjliggöra framgångsrik extubation. Om möjligt ska patienterna extuberas i operationssalen och uppmanas att visa rörelse i nedre extremiteterna. Om säker intubation inte kan uppnås kan trakeostomi övervägas elektriskt före långvarig operation eller för att underlätta postoperativ vård. Medelartärtrycket bör bibehållas för att maximera perfusion av ryggmärgen och minska risken för ryggmärgsskada. Intensivvård är ofta inte nödvändig men kan vara nödvändig för komplicerade eller långvariga procedurer som kräver postoperativ ventilation eller peri-operativ trakeostomi. Om ventilation utförs genom ett endotrakealt rör är det bäst att sikta på tidig extubation för att minimera svullnad i luftvägarna. När kliniskt indicerat kan Underhåll av intubation över natten efter proceduren övervägas för att möjliggöra upplösning av luftvägsvullnad. Extubation ska utföras av en erfaren narkosläkare som kan inspektera luftvägarna före extubation och vid behov utföra återintubation. Om möjligt bör alternativa tekniker (t.ex. perifert nervblock under lätt sedering) övervägas för att undvika generell anestesi och därmed sammanhängande risker. Det kirurgiska teamet ska dock alltid vara berett att utföra generell anestesi vid behov.

överväganden efter operation för att minska luftvägsödem är intraoperativ profylax med steroider standardbehandlingen. Användning av postoperativ behandling steroidprofylax kan krävas hos vissa patienter i 24 timmar efter operation. Standardbehandling för patienter med övre luftvägsobstruktion bör finnas tillgänglig inklusive NIPPV, CPAP och kontinuerlig övervakning av andnings-och hjärtfunktionen. Intensivvårdshantering är inte obligatorisk för alla patienter, men vid behov bör bibehållas i 24-48 timmar efter operationen på grund av potentiella komplikationer av orala sekret, bröstkorgsstyvhet, hjärt-och lungfel, apnoea, laryngospasm, bronkospasm, cyanos och andningssvikt.

Lemmoperationer hos patienter med MPS IVA (Tabell 8)

motivering och bevisbas patienter med MPS IVA har progressivt muskuloskeletalt engagemang; därför, flera ortopediska ingrepp krävs vanligtvis för att förhindra deformitet, förbättra fysisk funktion och minska smärta . Typiska egenskaper hos MPS IVA som inte förekommer i andra typer av MPS inkluderar gemensam hypermobilitet och deformitet i handlederna, vilket leder till disketthandled med svagt grepp och förlust av finmotorik. Patienter med MPS IVA har subluxation av höftlederna och ledinstabilitet i knäna vilket kan förvärra genu valgum, patella dislokation och gångavvikelser . Nästan alla patienter med MPS Iva utvecklar genu valgum i en utsträckning som är tillräckligt allvarlig för att kräva operation . En genomgång av litteraturen för resultat av ortopedisk kirurgi tyder på att korrigering av genu valgum genom hemi-epifysiodesis kan förbättra QoL och funktion inklusive förbättrad gångavstånd (mätt med 6MWT); patienterna förblir dock signifikant försämrade jämfört med friska individer . En fallrapport om knäbyte hos två patienter med MPS IVA föreslår också att korrigering av genu valgum förbättrar mekanisk axel, rörlighet, ADL och QoL . Även om det finns mer bevis tillgängliga för korrigering av genu valgum, data för andra lem operationer är begränsade . Bevis från fallrapporter stöder användningen av höftrekonstruktion så tidigt som möjligt (före 10 års ålder) för att minimera utvecklingen av subluxation och höftdysplasi och för att förbättra resultat, minska smärta och underlätta höftbyte efter kirurgisk ingrepp. Experten SC kommenterade att förbättrad funktion har observerats efter höftkirurgi; majoriteten av publicerad litteratur tyder dock på att resultaten av höftkirurgi bedöms till stor del på radiografiskt utseende med liten korrelation med funktion. Bedömning av bäckenröntgenbilder visade ingen korrelation mellan 6mwt avstånd och grad av höftmigration, och patienter med höftmigration större än 40% hade ingen ökad sannolikhet att vara rullstolsbundna . Sammantaget är SC-gruppens expertutlåtande att patienterna är mer mobila efter höftoperation; litteraturen är dock gles och ytterligare data krävs för att stödja dessa observationer.

patientval för intervention före ortopedisk intervention hos patienter med MPS IVA, morbiditets-och mortalitetsrisker, smärtnivå, optimal timing och patientpreferens bör övervägas från fall till fall. Behovet av höftkirurgi kan bestämmas genom närvaro av höftsmärta, minskad gånguthållighet och onormala radiografiska fynd som indikerar höftdysplasi eller anpassning av nedre extremiteter. Tillväxtmoduleringskirurgi bör initieras så snart deformiteten observeras, eller om tibial-femoral vinkeln är större än 15 grader. För optimala resultat bör det utföras tidigt under tillväxtperioden på grund av retardationen i tillväxt som uppstår när skelettet mognar, men expert klinisk åsikt varierar med avseende på den ideala åldern för att utföra operationen. Perioden efter början av ERT kan också vara en bra tid att utföra tillväxtmoduleringskirurgi. Hemi-epifysiodesis indikeras inom det första decenniet av livet, efter denna punkt bör osteotomi övervägas.

För närvarande finns det inget handkirurgiskt ingrepp som kan rekommenderas för att förbättra greppets svaghet men bibehålla vital flexibilitet för överföring och adekvat ADL. Externa skräddarsydda skenor kan bäras för att hjälpa till med vissa uppgifter, t.ex. tunga lyft. Arbetsterapeuter är viktiga för att hjälpa till med ADL inklusive att tillhandahålla prylar för att utföra nödvändiga uppgifter. Patienter med svagt grepp kan lära sig att anpassa sig till master nödvändig ADL.

överväganden för pre-och postkirurgisk övervakning och bedömning det primära målet med lem kirurgi är inte att förbättra eller återställa gemensamma ROM, men att minska smärta eller förbättra rörligheten. Goniometermätning utförd av en fysioterapeut/ergoterapeut/reumatolog kan vara användbar, men det kanske inte är tillgängligt på alla centra. Fysiska bedömningar efter operationen bör utföras regelbundet, eftersom patienter med MPS IVA kan kräva upprepade operationer/ingrepp. Patienter som har genomgått hemi-epifysiodesis runt knäet på en nivå (endast tibial eller femoral) och som visar tecken på progression av genu valgum under uppföljningen bör övervägas för en andra tillväxtmoduleringsprocedur på oopererad nivå (tibial eller femoral).

överväganden för kirurgi alla operationer ska övervakas av en narkosläkare med erfarenhet av behandling av MPS och/eller komplex luftvägshantering (se anestesirekommendationerna). Lem operationer bör utföras av en ortoped med en grundläggande förståelse för MPS inklusive: klinisk presentation, muskuloskeletala abnormiteter och radiografiska fynd. En sjukhusvistelse över natten rekommenderas efter höftoperation för att ge tillgång till intensivvård, om detta skulle behövas, även om detta kanske inte är nödvändigt för fler mindre operationer, såsom hemi-epifysiodesis. Långvarig intensiv fysioterapi rekommenderas efter operation för att förbättra återhämtningen.

spinaloperationer hos patienter med MPS IVA (Tabell 9)

motivering och bevisbas Spinal engagemang är en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet hos patienter med MPS IVA. Tidig diagnos och snabb behandling av spinal stenos/instabilitet är avgörande för att förebygga eller arrestera neurologisk försämring och funktionsförlust. Spinal involvering hos patienter med MPS IVA förekommer på tre platser. Cervikal involvering, särskilt instabilitet och kompression vid C1–C2, är mycket vanligt och predisponerar patienter för myelopati, förlamning och plötslig död . Övre cervikal och kraniocervikal patologi ses ofta hos patienter med MPS IVA; dens hypoplasi i kombination med ligamentös slapphet kan leda till atlantoaxial instabilitet och därefter till ryggradskanalstenos och ryggmärgskompression . Även om instabilitet i kraniocervikal korsning spelar en viktig roll i livmoderhalspatologi hos patienter med MPS IVA, tyder en retrospektiv analys av 28 patienter på att dekompressionskirurgi utan occipito-cervikal stabilisering kan ge goda postoperativa resultat . Ryggmärgskompression kan också uppstå på cervicotoracisk nivå och missas ofta . Ryggmärgskompression på grund av kyphotisk deformitet vid thoracolumbarnivå är inte lika vanligt men kan leda till paraplegi . Bevis från små fallstudier på patienter med MPS indikerar att thoracolumbar ryggradsfusion var förknippad med goda resultat .

ERT och HSCT är av begränsad användning för att förhindra utveckling av skelettdeformiteter hos patienter med MPS IVA, därför är tidigt kirurgiskt ingrepp viktigt för att hantera neurologiska manifestationer. Spinal instabilitet kan förvärra ryggmärgskompression; därför kan en kombination av flera operationer krävas. Baserat på expertupplevelse och några fallserier/studier är konsensus att kortsiktiga postoperativa resultat i allmänhet är gynnsamma, med höga fusionshastigheter, liksom varierande grader av neurologisk förbättring, förbättrade kliniska resultat och minskning av långvarig sjuklighet .patientval för interventionsindikationer för kirurgi inkluderar cervikal ryggmärgskompression som bestäms av kliniska symtom (inklusive svaghet, domningar, parestesi och gångproblem) och övre motoriska neurontecken eller radiografiska och Mr-fynd (inklusive vanliga radiografiska fynd som tyder på stenos och instabilitet och Mr-fynd av extradural stenos, sladdkompression, myelomalaki och instabilitet).

hänsyn bör tas till tidpunkten för operation i samband med hjärtventilersättning, eftersom det senare förfarandet senare skulle kunna åta patienten till antikoagulationsbehandling under hela livet.

överväganden för kirurgi Spinaloperationer bör utföras av en neurokirurg och/eller ryggradskirurg med en grundläggande förståelse för MPS och den kliniska presentationen, muskuloskeletala abnormiteter och radiografiska fynd associerade med denna grupp av störningar .

oftalmisk kirurgi hos patienter med MPS IVA (Tabell 10)

motivering och bevisbas de mest anmärkningsvärda Oftalmiska manifestationerna hos patienter med MPS IVA är pseudoexoftalmos sekundärt till grunda banor, hornhinnans grumlande retinopati och optisk neuropati . Även om hornhinnans grumling hos patienter med MPS IVA i allmänhet är mild, tenderar opacifieringen att förvärras med åldern, och svår grumling har rapporterats hos vissa äldre patienter . Tydliga hornhinnetransplantat kan uppnås för patienter med MPS IVA som har hornhinnans grumling; dessa kan förbättra synskärpa hos vissa patienter . Det fanns inga rapporterade fall av avstötning eller återfall i studier av hornhinnetransplantation hos patienter med MPS IVA . Det bör dock noteras att dessa studier utfördes hos vuxna och avstötningsgraden tenderar att vara högre hos barn.

patientval för Intervention hornhinnetransplantation bör endast övervägas när retinopati och optiska nervavvikelser har utvärderats (genom elektroretinografi och visuella framkallade potentialer) och uteslutits som en signifikant bidragande faktor till synförlusten. Valet av kirurgisk teknik för hornhinnetransplantation (djup främre lamellär keratoplastik kontra penetrerande keratoplastik ) bör göras från fall till fall. Det finns vissa bevis extrapolerade från den allmänna befolkningen som tyder på att avstötning är mer sannolikt att inträffa efter PK än DALK , därför bör DALK övervägas hos patienter med MPS Iva.

överväganden för intervention (t.ex. om kirurgi) övervakad anestesi med lämplig sedering, inklusive användning av nasal CPAP/NIPPV, kan användas vid ögonoperation hos patienter med MPS IVA. Långvarig topisk behandling krävs efter hornhinnetransplantation, liksom regelbunden, långsiktig (årlig) oftalmisk bedömning för att bestämma hornhinnetransplantatets hälsa och för att kontrollera återfall av hornhinneavlagringar och astigmatismkontroll. Tecken på avstötning kräver snabb oftalmisk bedömning för att förhindra transplantatsvikt. Uppföljning krävs för att övervaka för optisk neuropati som uppstår på grund av ökat intrakraniellt tryck. Symtom kan inkludera minskning av synskärpa, onormala pupillreaktioner, ny debut av synfältfel eller optisk nervsvullnad (eller, oftare optisk atrofi).

Cardio-thoracic surgery hos patienter med MPS IVA (Tabell 11)

motivering och evidensbas hjärtinvolvering rapporteras oftast hos patienter med MPS I, II och vi. Resultaten av en observationsstudie på 54 Ungdomar och unga vuxna patienter med MPS IVA identifierade emellertid åldersrelaterad aortarotutvidgning, förtjockade vänstersidiga hjärtventiler, ökad hjärtfrekvens och nedsatt diastoliskt fyllningsmönster . Ventildysfunktion var närvarande hos 5/54 patienter, med aortauppstötning som den vanligaste .

patientval för interventionsprestanda och tolkning av ekokardiografi bör kompletteras av läkare som är bekant med förväntade patologiska fynd hos patienter med MPS IVA . Valve ersättningsbeslut bör baseras på nuvarande European Society of Cardiology( ESC), European Association for Cardio-Thoratic Surgery (EACTS) och American Heart Association (AHA) riktlinjer i samband med bedömning av befintliga komorbiditeter, operativ risk och rehabiliteringspotential. Trans-kateter aortaklaffbyte kan vara möjligt för vissa MPS Iva-patienter. Ross-proceduren är kontraindicerad hos patienter med systemisk valvulär sjukdom och bör inte användas hos patienter med MPS Iva. Liten ventilring kan utesluta ventilbyte med för närvarande befintliga mekaniska och bioprotetiska hjärtventiler. Aortarotersättning har inte rapporterats hos patienter med MPS IVA.hänsyn till kirurgi hjärtkirurgi hos patienter med MPS IVA bör utföras i ett kompetenscentrum med ett team med erfarenhet av att behandla både MPS och högriskventilersättning. När det är möjligt bör en anestesispecialist hjälpa hjärtbedövningsteamet under preoperativ bedömning för att formulera MPS-relaterad anestesivård. Luftvägsvård, inklusive behovet av trakeostomi, bör bedömas från fall till fall. Anestesiprinciperna för vård (beskrivs i anestesirekommendationerna) bör följas under vård av patienter med MPS IVA för hjärtprocedurer.

öron -, näs-och halskirurgi hos patienter med MPS IVA (tabell 12)

motivering och evidensbas ent-manifestationer är vanliga hos patienter med MPS Iva. Dessa involverar ofta hörselstörningar, serös otitis media och deformiteter i ossiklarna, vilket kan ha en betydande inverkan på patientens funktionella status och QoL . Blandad hörselnedsättning är vanligare än antingen Ledande eller sensorineural hörselnedsättning ensam . Bevis från två icke-randomiserade uppföljningsstudier indikerar att ENT-kirurgi (t.ex. adenotonsillektomi, adenoidektomi med införande av mellanörsventilationsrör, tonsillektomi, trakeotomi och exeresis av vokalbandspolyper) minskar hypoakusi, otitis media, övre luftvägsinfektioner, förekomst av OSA och behovet av tympanogram av typ B. QoL rapporterades också vara bättre hos vissa patienter . Resultaten från andra icke-randomiserade uppföljningsstudier visar att tonsillektomi och/eller adenoidektomi förbättrar OSA hos majoriteten av MPS-patienter, men återfallsfrekvensen efter adenoidektomi är hög . Risker inkluderar utveckling av sekundär blödning efter tonsillektomi och / eller adenoidektomi. Dessutom är svåra intubationer vanliga hos dessa patienter och kan vara dödliga . Avancerade kirurgiska alternativ som uvulopalatopharyngoplasty, mandibulär framstegskirurgi eller tungreduktion är för närvarande experimentella. Medan en medlem av SC hade erfarenhet finns det för närvarande otillräckliga data och erfarenhet för att ge rekommendationer om användningen av dessa invasiva procedurer hos patienter med MPS Iva.

överväganden för kirurgiska vaccinationer mot respiratoriska patogener som orsakar influensa och pneumokockinfektioner rekommenderas för att förhindra lunginflammation. Införande av ventilationsrör ska utföras enligt riktlinjer för den allmänna pediatriska populationen . Innan tonsillektomi utförs bör barn med MPS IVA hänvisas av klinikern för polysomnografi för att utvärdera för SDB . Patienter som har haft tonsillektomi och/eller adenotonsillektomi bör observeras som hos patienter och kan behöva stanna kvar på sjukhus, helst på intensivvård under den tidiga postoperativa perioden för att övervaka luftvägarnas patency. De kan behöva stanna kvar på sjukhus i ytterligare dagar för att möjliggöra noggrann övervakning av eventuell blödning och andra komplikationer. Patienter med ventilationsrör ska bedömas var 3: e månad och postoperativ audiologisk undersökning ska utföras om det inte finns någon förbättring av hörseln. Anestesiplanen bör diskuteras gemensamt mellan otolaryngologen och anestesivårdsteamet. Försiktighetsåtgärder för att förhindra ryggmärgskompression bör vidtas under kirurgiska ingrepp.