Abstrakt

Merkelcellkarcinom (MCC) är en sällsynt och aggressiv kutan neuroendokrin cancer med hög risk för återfall och metastaser. MCC är generellt förknippat med avancerad ålder, ljus hud, solexponering, immunosuppression och i de flesta fall merkelcellpolyomavirus. Neuroendokrina maligniteter är associerade med en mängd Paraneoplastiska neurologiska syndrom (PNS), karakteriserade som autoimmuna svar på malignitetsassocierat uttryck av neurala antigener. Vår litteraturöversikt understryker tidigare fallrapporter om MCC-associerade PNS med spänningsgated calcium channel (VGCC) och anti-Hu (eller ANNA-1) autoantikroppar. Vi presenterar fallet med en 59-årig man med regionalt metastatisk merkelcellkarcinom komplicerad av den paraneoplastiska manifestationen av anti-N-metyl-D-aspartatreceptor (NMDAR) encefalit. Hans primära nedre hals subkutan MCC och metastas behandlades initialt med kirurgi. Ytterligare återkommande lymfkörtelmetastaser behandlades framgångsrikt med definitiv intensitetsmodulerad strålbehandling. Hans PNS förbättrades med rituximab-terapi. Även om det är sällsynt, framhäver detta fall att i samband med anfall och framträdande psykiatriska symtom som åtföljer en MCC-diagnos är utvärdering av autoimmun paraneoplastisk encefalit motiverad. Medvetenhet och upptäckt av redan existerande PNS är avgörande i tiden för immunkontrollinhibitorer (ici) för avancerad MCC, där behandling med ici har potential att förvärra redan existerande autoimmuna PNS och leda till försämrade eller till och med dödliga neurologiska immunrelaterade biverkningar (nirAEs).

1. Introduktion

Paraneoplastiska neurologiska syndrom (PNS) är en heterogen grupp immunmedierade störningar associerade med neurala autoantikroppar riktade mot antigener uttryckta av både tumören och nervsystemet. Dessa syndrom kan påverka någon del av nervsystemet och är exceptionellt sällsynta , med en högre förekomst i småcellig lungcancer och gynekologiska tumörer .

Anti-N-metyl-D-aspartatreceptor (NMDAR) encefalit är en nyligen beskriven PNS. I samband med cancer, NMDAR encefalit befinns främst påverka unga kvinnor med äggstocks teratom . Autoantikroppsproduktion mot NMDAR leder till internalisering av receptorerna och djup dysregulering av neurotransmission, med framträdande neuropsykiatriska manifestationer. Uppkomsten kan börja med en virusliknande prodrom, följt av ett brett spektrum av kliniska egenskaper inklusive anfall, minnesförlust, psykos, afasi och hallucinationer . Med sällsynt förekomst, i fallrapporter, har anti-NMDAR encefalit beskrivits i samband med neuroendokrina differentierade neoplasmer i livmodern, bukspottkörteln och levern, liksom småcelliga lungkarcinom, vanligtvis hos äldre individer (Tabell 1).

Vi rapporterar fallet med en 59-årig man som utvecklade Anti-NMDAR encefalit som en paraneoplastisk manifestation av MERKELCELLKARCINOM (MCC). Denna sällsynta och aggressiva kutana neuroendokrina cancer har en hög risk för återfall och metastaser, som ofta förekommer inom de första två åren efter den första diagnosen . Hans regionalt metastatiska MCC var Merkel cell polyomavirus (MCPyV) positiv. Han genomgick kirurgisk omfattande lokal excision med halslymfkörteldissektion och behandlades framgångsrikt med definitiv intensitetsmodulerad strålning. Hans anti-NMDAR encefalit visade långsam men stadig förbättring vid behandling med rituximab. I denna rapport lyfter vi fram de potentiella komplikationer som är förknippade med utvärdering och hantering av MCC när behandling initieras för anti-NMDAR encefalit, eftersom tolkningen av samtidiga MCPyV-onkoproteinantikroppserumtitrar kan påverkas. Vidare är tidig identifiering av en underliggande autoimmun PNS kritisk när man överväger immunkontrollinhibitorer (ICI) för behandling av avancerad MCC. Behandling och noggrann övervakning av PNS, inklusive anti-NMDAR-encefalit, före ici-behandling kan minska risken för försämrade eller till och med dödliga neurologiska immunrelaterade biverkningar .

2. Fallrapport

en 59-årig man med en historia av posttraumatisk stressstörning och depression presenterad för utvärdering av en palpabel massa på vänster bakre aspekt av nacken som växte under några månader. En datortomografi (CT) – skanning av nacken med omnipaque kontrast visade en hyperdense rundad massa som motsvarade patientens palpabla nackavvikelse i den subkutana vävnaden, bakom trapeziusmuskeln. Flera lymfkörtlar i den bakre triangeln anterior till trapeziusmuskeln i storlek upp till 1,5 cm i diameter uppskattades också på CT-skanningar (Figur 1).

(a)

(b)

(a)
(b)

figur 1

(a, axiell vy) CT-skanning med kontrast visade en hyperdense rundad massa i den subkutana vävnaden på vänster sida av nacken, bakom trapeziusmuskeln, motsvarande patientens palpabla primära massa (röd pil). (b, koronalvy) flera lymfkörtlar (röd pil) i den bakre triangeln anterior till trapeziusmuskeln som sträcker sig i storlek upp till 1,5 cm i diameter demonstrerades vid CT-skanning.

en fin nål aspirationsbiopsi (FNA) utfördes och ett dåligt differentierat karcinom med neuroendokrina egenskaper identifierades på cytologi. En MR i hjärnan var unremarkable, och en PET-CT avslöjade att nodulen i det subkutana fettet i den vänstra bakre nacken var FDG-avid. Den vänstra trapeziusmuskeln hade sex FDG ivrig knölar i den bakre aspekten av vänster sida av nacken. Patienten togs till operationssalen en vecka senare för en bred lokal excision och en omfattande nivå 5 bakre hals lymfkörtel dissektion. Den immunohistokemiska profilen för den primära vänstra nackmassan visade egenskaper som överensstämmer med MCC. Vävnaden var positiv för synaptofysin, kromogranin och cytokeratin 20 i en perinukleär punktliknande fördelning (Figur 2) såväl som CAM5.2 och p16. Cellerna var negativa för keratin 7, p40, TTF-1, PAX 8 och kalcitonin. Den övre nivån vänster hals dissektion visade 3 av 8 lymfkörtlar positiva för metastatisk MCC, och den nedre vänstra hals dissektion visade metastatisk MCC till 6 av 36 lymfkörtlar. Ingen extranodal förlängning upptäcktes. En baslinje Anti-Merkel cellpanel serologi test (AMERK, University of Washington Medical Center) var positivt för MCPyV onkoprotein antikroppar vid 7440 standard titer enheter (STU). Den primära tumören var 2 cm i diameter, och han presenterade kliniskt och radiologiskt detekterad Regional lymfkörtelmetastas och var därför patologiskt iscensatt som stadium IIIB (T1pN1b) enligt AJCC 8: e upplagan.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 2

(a) Magnification 400x, hematoxylin and eosin stain of the left neck; Merkel cell carcinoma primary tumor demonstrates numerous mitoses and neuroendocrine nuclei. (b) förstoring 200x, MCC vänster hals primär markering lymphovaskulär invasion. (c) förstoring 400x, immunohistokemi visar perinuclear dot-liknande immunostaining positivt för cytokeratin 20. (d) förstoring 40x, MCC primär tumör i vänster hals i subkutan vävnad.

Efter hans excision och lymfkörteldissektion rekommenderades och planerades adjuvant strålbehandling för att hantera hans MCC. Men före initieringen av hans adjuvant strålning presenterade patienten för akutavdelningen (ED) på ett externt sjukhus på grund av anfallsaktivitet, med två bevittnade anfall i ED. Han var afebril med frånvaro av smittsamma symtom och visade uttrycksfull afasi, dyskinesier, förändrad mental status och hörselhallucinationer. Levetiracetam (750 mg) administrerades initialt två gånger dagligen, och vid urladdning hade han ett annat generaliserat tonisk-kloniskt anfall i väntrummet med en högersidig tungbit och avföringsinkontinens. Han återvände till ED och administrerades 1 g levetiracetam. Hans afasi och minnesförlust fortsatte, och han startades på empirisk acyklovir för herpes simplex virus (HSV) encefalit täckning, men behandlingen avbröts på grund av akut njurskada. Ett huvud CT och hjärnan MRI var alldaglig. En lumbalpunktion visade normala kemikalier, och hans CSF meningoencefalit paneler var negativa för någon smittsam process. Han fortsatte att bli upprörd och förvirrad, med minimal förbättring av hans afasi. En upprepad hjärn MRI var unremarkable för abnormiteter. Patientens CSF autoimmun encefalopatipanel återvände positivt för NMDA-receptor GluN1-antikroppar (1: 80 titer) och negativt för andra neurala antikroppar. Hans symtom tillskrivs NMDAR encefalit, sannolikt ett autoimmunt paraneoplastiskt syndrom på grund av hans MCC. Han fick en 5-dagars kurs av intravenöst immunoglobulin och startades på 60 mg prednison per dag. Hans uttrycksfulla afasi och neurologiska undersökningar förbättrades, och han släpptes till en rehabanläggning på levetiracetam (500 mg två gånger om dagen) och divalproex (750 mg två gånger om dagen). På den neurologiska uppföljningen på detta sjukhus hade patienten fortfarande betydande kognitiva underskott, särskilt i hans kortvariga minne. Det beslutades att långsamt minska hans prednisondos och att initiera rituximab istället.

en PET-CT tre månader efter hans kirurgiska excision visade två FDG-avid knölar längs vänster levator scapulae muskel. Måttlig FDG-upptag till hans vänstra axillära lymfkörtlar, i överensstämmelse med återkommande MCC, observerades också. Hans amerk-test avslöjade en ~67% minskning av MCPyV oncoprotein serumtitrar (2450 STU). Under denna tid avslutade han två doser rituximab för sin anti-NMDAR encefalit (Figur 3). Han avsmalnades långsamt av levetiracetam och divalproex. En FNA av hans vänstra axillära massa bekräftade metastatisk MCC, utan bevis på metastatisk hjärnsjukdom som demonstrerades på Mr. Han började intensitetsmodulerad strålterapi (IMRT) till nacken och vänster axilla. I detta skede fortsatte han att behöva hjälp med dagliga aktiviteter för att förbättra sitt minne. Han avslutade framgångsrikt IMRT och fortsatte på rituximab, doserad var sjätte månad. Några veckor efter sin senaste dos upplevde han ett enda anfall. Han startades om på levetiracetam. En UPPFÖLJNINGSRUTIN EEG var normal. Hans amerk-tester fortsatte att trenda nedåt till 210 STU men förblev positiva för onkoproteinantikropp i serum (AMERK av <74 STU anses vara negativt) (Figur 3). Han fortsätter att följas var tredje månad för noggrann övervakning, med hudundersökningar i hela kroppen och övervakning av PET-CT-skanningar, som fortsätter att vara lugnande för Inga bevis på återkommande eller metastatisk MCC-sjukdom. Hans kognitiva status har fortsatt att förbättras på rituximab, med en ny hjärn MRI avslöjar inga avvikelser och inga tecken på intrakraniell metastatisk sjukdom.

Figur 3

tidslinje för patientens kliniska kurs som belyser kirurgisk excision, strålning och MCPyV antikroppspanel amerk resultat för behandling och hantering av hans MCC, liksom rituximab infusioner för hans paraneoplastiska autoimmuna encefalit. Dag 0 är inställd på sin första MCC-diagnos. Röd: diagnoser; blå: AMERK titrar; grön: behandlingsinterventioner för MCC och encefalit, inklusive bred lokal excision, IMRT och rituximab infusioner (1 g); svart: anfall; lila: senaste uppföljningsskanningar och EEG.

3. Diskussion

Merkelcellkarcinom är en aggressiv och sällsynt neuroendokrin hudcancer. Denna rapport belyser en patient som behandlades med kirurgisk terapi och IMRT för regionalt metastatisk MCC och uppnådde fullständig regional kontroll både kliniskt och radiologiskt, ett år efter definitiv strålbehandling. De kliniska psykiatriska och neurologiska manifestationerna hos vår patient var typiska för anti-NMDAR encefalit, vanligtvis kännetecknad av förändrad mental status, hallucinationer, orofacial dyskinesier, anfall och autonom instabilitet. Detekteringen av anti-NMDAR-antikroppar i hans CSF gör en paraneoplastisk manifestation, med MCC som den anstiftande maligniteten, sannolikt . Stora kohortstudier har visat att den underliggande tumören associerad med paraneoplastisk Anti-NMDAR encefalit i de flesta fall är ett ovariellt teratom, antingen moget eller omoget . Nervvävnadskomponenter av ovarieteratom från patienter med anti-NMDAR encefalit visade sig uttrycka NMDAR-subenheter . Några tidigare fall har beskrivit Anti-NMDAR encefalit associerad med neuroendokrina neoplasmer i livmodern, lever, lunga och bukspottkörtel, med 5 rapporter som visar tumörer positiva för NMDAR-subenheter (Tabell 1).

en översyn av litteraturen om PNS associerad med en diagnos av MCC belyser fallrapporter om neurologiska och framstående psykiatriska symtom associerade med VGCC och anti-Hu (eller ANNA-1) autoantikroppar. Fall som beskriver nya antikroppar mot nervfibrer eller filamentösa nervsystemstrukturer har också rapporterats hos patienter med PNS sekundärt till MCC (Tabell 2). Vi rapporterar ett sällsynt fall av anti-NMDAR encefalit som en paraneoplastisk manifestation på grund av MCPyV-positiv MCC. Behandlingen av hans encefalit med rituximab komplicerar tolkningen av AMERK MCPyV-serologitesterna som används för att hantera viruspositiva patienter som producerar onkoproteinantikroppar. Ett onkoproteinantikroppstest erhålls vanligtvis inom 2-3 månader efter initial uppenbar sjukdom, för att fastställa en baslinje hos viruspositiva MCC-patienter. Efter framgångsrik behandling minskar onkoproteinantikroppar vanligtvis snabbt och faller ~90% ett år efter framgångsrik behandling. Men vid återfall, metastaser eller ökad tumörbörda ökar titrarna snabbt . Behandling av PNS med rituximab hos vår patient komplicerar tolkningen av titerresultaten, och vi lyfter fram behovet av ytterligare studier och utforskning av effekterna på antikroppsnivåer som används för att spåra MCC-börda hos patienter som behandlas med anti-CD-20-riktade terapier för PNS.

tidig identifiering och behandling av en underliggande autoimmun PNS är avgörande när man överväger godkända ici-terapier, såsom avelumab och pembrolizumab, för behandling av avancerad MCC. Behandling och noggrann övervakning av PNS, inklusive anti-NMDAR-encefalit, före och under ici-behandling, kan minska risken för förvärrade eller dödliga immunterapirelaterade neurologiska biverkningar. PNS är vanligtvis förknippade med dålig prognos, och vid behandling med ICIs kan dessa patienter ha försämring av deras PNS. Fall av allvarlig och långvarig funktionsnedsättning samt dödsfall har rapporterats hos patienter på anti-PD-1-hämmare för lungcancer på grund av förvärring av redan existerande autoimmuna PNS, med ökade titrar av anti-Hu/ANNA-1 och anti-spänningsgated kaliumkanal (VGKC) antikroppar . Det fanns också 2 rapporter om fall av allvarlig funktionsnedsättning och död hos patienter på nivolumab och pembrolizumab för metastatisk MCC på grund av förvärring av redan existerande anti-Hu/ANNA-1 och anti-VGKC autoimmuna PNS och nirAEs . Med tanke på sällsyntheten hos dessa tillstånd är medvetenhet om PNS i inställningen av framstående neurologiska symtom i samband med MCC av avgörande betydelse.

förkortningar

samtycke

skriftligt informerat samtycke erhölls från patienten för publicering av denna fallrapport och eventuella medföljande bilder. Patienten som deltog i fallrapporten gav godkännande till behandlingar.

intressekonflikter

författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter angående publiceringen av denna artikel.

bekräftelser

Harvard Cancer Center Merkel Cell Carcinoma Patient Registry finansieras av Project Data Sphere (DMM, SZS). SZS stöddes av Mass General Cancer Center kutan onkologi Research Fellowship. JJL är en Phyllis & Jerome Lyle Rappaport Foundation Fellow och McCance transformativ forskare från MGH-Avdelningen för neurologi med ett K08-bidrag genom NIH/NINDS: K08NS101084-01.