vaccinet mot humant papillomavirus (HPV) – HPV-infektion är den vanligaste sexuellt överförda virusinfektionen. Flera riskfaktorer för HPV-infektion har identifierats och inkluderar genetisk predisposition, immunstatus, saminfektion med andra sexuellt överförbara sjukdomar och rökning. Ihållande infektion med detta virus är associerad med skivepitelcancer i livmoderhalsen, orofarynx, anus, könsorgan (vulva, vagina och penis), huvud och nacke. Cirka 90% av HPV-infektionerna försvinner spontant genom immunsystemet. Ihållande infektion med högrisktyper 16 och 18 bidrar till 20% respektive 50% av livmoderhalscancer (Skeate et al. 2016). Det är således inte förvånande att de första HPV-vaccinerna riktades mot dessa genotyper (mu Sixigoz et al. 2008). Det finns 13 andra högriskgenotyper, inklusive 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 och 82 (Skeate et al. 2016), vars närvaro i vissa populationer i Latinamerika (Cervantes et al. 2003), kan förklara skillnaden mellan förekomsten av 16/18 genotyper och förekomsten av livmoderhalscancer. Ett nyare nonavalent vaccin har godkänts av Food and Drug Administration (FDA) för att redogöra för infektioner med sju högrisk HPV-genotyper (16, 18, 31, 33, 45, 52, och 58) (Kirby 2015), eftersom HPV-vaccinet inte ger skydd mot andra typer än de som ingår i vaccinet.

nuvarande HPV-vacciner är baserade på virusliknande partiklar och består av självmonterade pentamers av det större proteinet i L1-kapsiden. HPV-vacciner är profylaktiska och är inte terapeutiska. Målet med profylaktisk HPV-vaccination är att undvika ihållande infektioner som kommer att utvecklas till ett invasivt karcinom. HPV-vaccination skulle inte vara lämpligt för att framkalla ett svar mot cancer, eftersom tumörcellerna inte uttrycker signifikanta nivåer av L1-protein. För behandling av cancer som härrör från HPV finns immunterapi, som fokuserar på att generera ett cellulärt immunsvar mot antigener associerade med cellulär transformation (Skeate et al. 2016). HPV-vaccinet modifierar inte den cellulära immuniteten som är ansvarig för att eliminera de infekterade cellerna, utan det inducerar produktionen av antikroppar mot L1-proteinet i blod. De två huvudsakliga HPV-vaccinerna, Gardasil (Merck) och Cervarix (GSK), godkändes 2006 respektive 2009, så det är fortfarande svårt att förutsäga dess långsiktiga effekt.

avstötning av HPV-vaccinet – även om mer än 10 år har gått sedan introduktionen är den globala acceptansen av HPV-vaccinet fortfarande låg. I Latinamerika är immuniseringshastigheten lägre än väntat (Tabakman 2017). I utvecklade länder som Kanada är avslaget på HPV-vaccination högt på både De lägsta och de högsta ekonomiska nivåerna (Remes et al. 2014).

flera länder i Latinamerika har visat en markant minskning av deras immuniseringshastigheter (Tabakman 2017). Den första rekommendationen av tre intramuskulära doser har nu reducerats till två doser under en period av 6 till 24 månader för att minska kostnaderna och öka efterlevnaden (Handler et al. 2015). Efterlevnaden av de tre doserna av vaccinet har också varit låg i latinamerikanska länder, såsom Brasilien, Mexiko och Argentina (Tabakman 2017). Detta inträffar efter klagomål på olika symtom, inklusive självmord hos Colombianska tjejer efter att ha fått vaccinet (Tabakman 2017).Japan, efter fyra år sedan introduktionen, avbröt rekommendationen att immunisera mot HPV 2014 (Larson et al. 2014). Beslutet fattades efter rapporterade fall av kronisk smärta och andra symtom. Trots de recensioner som hävdade att dessa rapporterade fall inte var relaterade till vaccinet nåddes ingen överenskommelse mellan Japan och Världshälsoorganisationen (WHO). Japan har tidigare visat sig ha mycket stränga trösklar för riskacceptans. Ett exempel på sådant inträffade under bovin spongiform encefalopatikrisen, där Japan omprövade köttprover importerade från USA oavsett Säkerhetssäkring från USA: s jordbruksdepartement (USDA) och slutligen beslutade att avbryta importen av kött från USA.

biverkningar på HPV-vaccinet-enligt HPV-vaccintillverkare inkluderar de vanligaste biverkningarna på Gardasil smärta, svullnad, rodnad, sveda, blåmärken, blödning på injektionsstället och huvudvärk, feber, illamående, diarre, buksmärta och synkope (https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM111263.pdf). För Cervarix är lokala biverkningar som uppträder hos 20% av patienterna smärta, rodnad och svullnad vid injektionsstället. De vanligaste allmänna biverkningarna hos 20% av patienterna är trötthet, huvudvärk, myalgi, gastrointestinala symtom och artralgi (FDA).

de vanligaste rapporterade symptomen på HPV-vaccination är kronisk smärta med parestesi, huvudvärk, trötthet och ortostatisk intolerans (Marta Sacribnez-Lavin 2015). Små serier och isolerade fall av Komplext regionalt smärtsyndrom (CRPS), postural ortostatisk takykardisyndrom (POTS) och fibromyalgi har rapporterats efter vaccination mot HPV. Dessa tillstånd är ofta svåra att diagnostisera och visar liknande kliniska egenskaper (Goldenberg 2009).

uppenbarligen spelar dysfunktion i det sympatiska nervsystemet en viktig roll i patogenesen av dessa syndrom (Mart Audrey-Lavin 2015). Nittiotre procent av de drabbade personerna fortsätter att ha inaktiverande symtom i mer än fyra år, som inte kan återvända till skolan eller arbetet (Tomljenovic et al. 2014, Martmirnez-Lavin et al. 2015). Andra studier har dock visat brist på bevis på en koppling mellan HPV-vaccin och CRPS (Weinbaum och Cano 2015) eller trötthet (Donegan et al. 2013, Feiring et al. 2017).

det bör nämnas att kronisk artropati också har observerats med andra vacciner, såsom rubellavaccinet.

HPV-vaccinsäkerhet-rekommendationen för WHO: s användning av HPV-vaccin baseras på effekt-och effektivitetsdata (WHO 2017a). Global Advisory Committee for the safety of Vaccines (GACVS) är ett oberoende organ som består av kliniker och expertforskare, som träffas under WHO för att ge rigorösa råd om säkerheten för vacciner av global betydelse. I sin senaste rapport har utskottet utvärderat risken för att utveckla Guillain-Barr Michais syndrom och dragit slutsatsen att risken inte är mer än 1 fall per 1 miljon vaccinerade (WHO 2017b). Utskottet har inte heller funnit några bevis på orsakssamband mellan HPV-vaccinet och SDRC eller STPO, och anser att det fortfarande inte finns några bevis som tyder på ett orsakssamband för de olika symtomen (inklusive smärta och motorisk dysfunktion) efter att ha granskat data som erhållits från övervakning i Japan. En översyn av HPV-vaccinsäkerheten av Centers for Disease Control and Prevention (CDC) fann ingen skillnad i biverkningar mellan vaccinerade och ovaccinerade individer (Gee et al. 2016). Faktum är att CDC: s vaccine Adverse Event reporting System (VAERS) säger att HPV-vaccinet är mycket säkert och inte har hittat några oväntade mönster i moderns eller fostrets resultat (Moro et al. 2015).

dessa slutsatser är dock baserade på register som bör tolkas med försiktighet, särskilt vid bedömning av fall med icke-specifik diagnos, för vilka det inte finns ett tydligt samförstånd om diagnostiska kriterier (Goldenberg 2009) (Fig. 1).

trots dessa uttalanden om säkerheten för HPV-vaccin har regioner i Colombia rapporterat ett oproportionerligt antal neuropatiska smärtfall (med avseende på de förväntade reaktionerna som deklarerats av läkemedelsföretaget som producerar Gardasil) (s Ubicnchez-g Ubicmez och Hern Ubicndez-fl Ubicrez 2014).

det är viktigt att notera att förekomsten av demyeliniserande sjukdom efter vaccination, trots att den är låg, inte är försumbar. Denna typ av komplikation har rapporterats för flera vacciner såsom influensa, HPV, hepatit A eller B, rabies, mässling, röda hund, gul feber, miltbrand, meningokocker och stelkramp.

postvaccinationssyndrom: utöver adjuvanser-närvaron av virala nukleinsyror kan orsaka autoimmuna fenomen (Jeffs et al. 2016). HPV-vacciner består emellertid av proteiner som vi tidigare beskrivit. Ett adjuvans är ett ämne som vanligtvis används i vacciner för att öka immunsvaret mot ett antigen. Det quadrivalenta vaccinet av Gardasil (Merck) innehåller ett enkelt adjuvans av aluminiumhydroxid (225 mg). Det nonavalenta vaccinet innehåller två gånger koncentrationen av adjuvans(500 mg aluminium) (Gee et al. 2016). Cervarix-vaccinet använder ett proprietärt adjuvans, 3-O-desacyl-4 monofosforyl lipid A (AS04), som verkar vara mer potent (Handler et al. 2015).

termen ”Asien” (autoimmun/inflammatoriskt syndrom inducerat av adjuvanser) beskriver ett spektrum av kliniska tillstånd som delar liknande tecken och symtom, inklusive somatoform och dysautonomiska fenomen efter vaccination (Palmieri et al. 2017). När det gäller HPV-vaccinet har det uppskattats att frekvensen av Asiens syndrom är 3,6 fall per 100 000 doser Anti-HPV-vaccin (95% CI 3,4-3,7). De vanligaste kliniska manifestationerna är pyrexi (58%), myalgi (27%) och artralgi eller artrit (19%).

det skulle inte vara första gången som adjuvanser i ett vaccin orsakar en biverkning. Användningen av AS03 som adjuvans i Pandemix-vaccinet mot influensaviruset var kopplat till utvecklingen av autoimmun narkolepsi.

en ny studie visar emellertid att aluminium som finns i adjuvansen inte spelar någon roll i cellulär överkänslighet (Poddighe et al. 2017). Å andra sidan, en översyn av de negativa effekterna i kliniska prövningar som jämför kvinnor som fick det bivalenta vaccinet vs. de som fick aluminium placebo visade en ökning av dödsfall i den vaccinerade gruppen. Detta resultat varnar för en projicerad större systemiska biverkningar med det icke-avalenta vaccinet. Vidare finns det också en rapport om autoimmun trombocytopeni med antifosfolipidantikroppar efter HPV-vaccination (Bizjak et al. 2016).

lika viktigt utesluter frånvaron av symtom inte förekomsten av ett inflammatoriskt fenomen, med epifaringit som finns hos alla kvinnor som undersökts efter HPV-vaccination i Japan (Hotta et al. 2017). Detta fenomen är allvarligare om patienten har en benägenhet att utveckla autoimmuna sjukdomar som lupus (Soldevilla et al. 2012) (Fig. 2). Ett annat rapporterat post-HPV-vaccinationssyndrom kallas multipel evanescent white dot syndrom, en sällsynt retinopati av okänt ursprung (Ogino et al. 2014). Det gynnsamma svaret på immunsuppressiv terapi antyder ett autoimmunt fenomen, eller åtminstone en obalans i immunfunktionen (Fig. 2).

skillnader i svaret på adjuvanser. För att övervinna hindret för låg immunogenicitet hos ett antigen använder proteinbaserade vacciner ofta adjuvanser för att få tillräckliga skyddsnivåer. Hos individer med en viss förutsättning för utvecklingen av autoimmunitet kan det överdrivna immunsvaret utlösa autoimmuna fenomen.

detta bevis motiverar uppmaningen i länder som Colombia för identifiering av prediktiva markörer för att utveckla autoimmuna sjukdomar i befolkningen som ska vaccineras mot HPV.

Sammanfattningsvis-förutom kulturella och religiösa hinder måste de negativa effekterna på HPV-vacciner utvärderas, eftersom de första kliniska prövningarna av de första vaccinerna testades i olika populationer än kvinnor i Latinamerika eller Japan. Värdimmunogenetiska bakgrundens roll vid HPV-infektion och igenkänningen av HPV-antigener (Cervantes 2011) är viktiga och har studerats i årtionden. Fördelen med vacciner är utan tvekan att minska förekomsten av infektionssjukdomar, och i fallet med HPV, förhindra utvecklingen av ihållande infektioner som leder till livmoderhalscancer. Ändå måste biverkningarna övervakas noggrant och rapporteras utan fördomar för att säkerställa att fördelarna överväger riskerna.