diskussion

i detta dokument ger vi beskrivande data om graviditetsresultat av Duloxetine-exponerade graviditeter som fångats i LSS-och AERS-databaserna. Frekvensen av onormala resultat som rapporterats i prospektivt identifierade duloxetingraviditetsfall som fångats inom LSS är i allmänhet förenlig med den historiska kontrollfrekvensen i den allmänna befolkningen. Spontana aborter rapporterades i 18% av graviditetsfallen; i den allmänna amerikanska befolkningen är förekomsten av spontan abort 12% -15% 7. Graviditeter som resulterade i ett för tidigt spädbarn, en medfödd anomali, ektopisk graviditet eller dödfödelse/intrauterin död, inträffade hos 8%, 3%, 1% och 1% i föreliggande analys, kontra 12% 8, 3% 9, 2% 10, 11, 0.6% 12 i den allmänna befolkningen. Det är erkänt att sådana jämförelser med befolkningshastigheter har begränsningar. Dessa inkluderar en bias mot rapportering av onormala kontra normala resultat där resultat rapporteras som potentiella säkerhetssignaler. Det finns också en högre förekomst av riskfaktorer för onormala graviditetsresultat, inklusive rökning och alkoholanvändning, hos deprimerade individer än i den allmänna befolkningen.

vi försökte identifiera patientegenskaper som var förknippade med en ökad risk för onormala graviditetsresultat hos dem som fick duloxetin. Som framgår av tabell tabell3, 3, hade fler patienter med onormala graviditetsresultat en historia av att använda samtidiga läkemedel med positiva bevis på mänsklig fosterrisk (graviditetskategori D eller X, som klassificerats av FDA). I vår analys inkluderade dessa läkemedel bensodiazepiner, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, antikonvulsiva medel, liksom angiotensinkonverterande enzym (ACE)-hämmare och andra klass D-läkemedel. Man övervägde att genomföra en analys av resultat baserat på tidpunkten för duloxetinexponering under graviditetsperioden. Till skillnad från fall av ålder och samtidig sjukdom, om trimester av exponeringsinformation saknades, involverade datainsamlingsmetoden att beräkna saknade värden och tilldela dessa exponeringar till alla tre trimestern. Dessa data är således opålitliga för användning vid bedömning av något samband mellan tidpunkten för duloxetinexponering och graviditetsresultat.

Disproportionalitetsanalys av aers-data som en signaldetekteringsmetod, som används här, har använts i stor utsträckning 13, 14. Resultaten från analysen av AERS-data visade ingen uppenbar oproportionerlighet i onormala graviditetsresultat hos patienter som behandlades med duloxetin jämfört med alla andra läkemedel eller utvalda antidepressiva medel.

mycket av den befintliga publicerade litteraturen om säkerheten för antidepressiva medel under graviditeten är inriktad på epidemiologiska studieresultat. Ämnet har granskats av Yonkers et al 15. Kortfattat, medan dessa studier har varit ett viktigt medel för att öka vår förståelse för antidepressiv säkerhet, erkänns deras begränsningar; studierna är beroende av kliniska rapporter eller självrapporter, det saknas ofta information om diagnos av depression och antidepressiv användning och i vissa fall saknas kontroll för förvirrande faktorer. Medan fynd från vissa studier tyder på en koppling mellan antidepressiv användning och negativa födelseutfall inklusive missfall, spädbarn med låg födelsevikt, för tidiga leveranser, medfödda abnormiteter (särskilt hjärtfel), lunghypertension hos nyfödda och negativa effekter på neonatal neurobeteende, har andra studier inte funnit några sådana föreningar. Med tanke på alla publicerade resultat hittills har ett orsakssamband mellan antidepressiv användning och negativa graviditetsresultat inte fastställts.det är viktigt att potentiella risker för behandling vägs mot riskerna för obehandlad depression (dvs. nyttan av behandlingen) för mor, Foster, nyfödda och spädbarn. Litteraturen om detta ämne är heterogen och lider av liknande begränsningar som de som beskrivs ovan. Avbrytande av antidepressiva medel kan öka risken för en ny eller förvärrad episod av egentlig depression hos gravida kvinnor 16, även om detta inte har hittats i alla studier 17; avbrytande av antidepressiv behandling kan i sin tur öka exponeringen för riskfaktorer för negativa graviditetsresultat (otillräcklig näring, ökad exponering för ytterligare mediciner och ökad alkohol-och tobaksbruk hos modern). I vissa studier har obehandlad maternal depression associerats med negativa graviditetsresultat, inklusive missfall, spädbarn med låg födelsevikt och för tidig leverans (granskad av Yonkers et al 15). Maternal depression har också dokumenterats för att negativt påverka ett barns känslomässiga utveckling. Nyfödda av kvinnor med obehandlad depression under graviditeten gråter mer och är svårare att trösta 18. Barn till mödrar med depression har dåliga anpassningsförmåga, riskerar känslomässiga och beteendemässiga problem och är mer benägna att självmordstankar och beteende 19, 20.

det finns vissa begränsningar för databaserna som används i detta dokument. För fall som inte fångas i den kliniska prövningsinställningen är detaljer kring graviditet eller graviditetsresultat som kan hjälpa till att bedöma eventuell koppling till ett misstänkt läkemedel (t.ex. potentiella confounders) ofta ofullständiga. Även om det är troligt att majoriteten av gravida kvinnor som tar Duloxetin gör det för att behandla en depressiv sjukdom, kan detta inte bekräftas; duloxetin har andra godkända användningar utöver behandling av egentlig depression, inklusive hantering av diabetisk perifer neuropatisk smärta och fibromyalgi, och kan också användas på ett off-label sätt; dessa enskilda sjukdomar kommer sannolikt att vara förknippade med olika nivåer av risk för onormal graviditet, vilket inte kan behandlas i denna studie. Att beräkna förekomsten av onormala graviditetsresultat är problematiskt, även för prospektivt identifierade fall, med en erkänd bias mot rapportering av onormala resultat över normala resultat. Ytterligare bias finns som ett resultat av att fler diagnostiska tester används hos kvinnor med depression, så att det finns ökad potential för att upptäcka anomalier som inte nödvändigtvis skulle upptäckas hos kvinnor som inte är deprimerade 21. Ytterligare faktorer kan påverka huruvida en AE kommer att rapporteras eller inte och därmed den beräknade förekomsten av händelsen (t. ex. tid produkten har varit tillgänglig på marknaden, publicitet kring den specifika AE). När det gäller aers-databasen finns det utmaningar när det gäller att bestämma vid vilken tidpunkt en exponering inträffade i förhållande till när en AE observerades och rapporterades och därför är det inte möjligt att identifiera potentiella kontra retrospektiva fall.

trots dessa begränsningar som begränsar deras användning vid bestämning av kausalitet eller förekomsten av en händelse, har övervakningsdata efter marknadsföring styrkor jämfört med de från kliniska prövningar. De är från en naturalistisk miljö snarare än den kontrollerade miljön i en klinisk prövning, och antalet patienter som utsätts för ett läkemedel efter att det kommersialiserats kan vara betydande jämfört med det som är möjligt i kliniska prövningar, särskilt i situationer där läkemedel har marknadsförts under en tid.

Sammanfattningsvis, medan begränsningar av dessa data erkänns, tyder den information som hittills finns tillgänglig från dessa två datakällor på att frekvensen av onormala resultat som rapporterats i duloxetingraviditetsfall i allmänhet överensstämmer med de historiska kontrollhastigheterna i den allmänna befolkningen. Det är känt att antalet är små och övervakningen av säkerheten för duloxetin under graviditeten fortsätter. Eftersom data fortsätter att samlas in kommer vår förståelse för säkerheten vid användning av duloxetin under graviditet att öka. Patient-och vårdgivare rapporterar till tillverkare och till FDA genom MedWatch 22 är värdefulla för fortsatt datainsamling. Information om användning av läkemedel under graviditet kan också rapporteras genom graviditetsregister, inklusive Cymbalta Graviditetsregister 23, som är utformat för att samla in potentiella uppgifter om potentiella risker för duloxetinexponering under graviditeten. Som med alla läkemedel ska duloxetin endast användas under graviditet om den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken för fostret.