kronisk återkommande multifokal osteomyelit har erkänts som en sjukdomsenhet i flera årtionden. Det är en mångfacetterad sjukdom. Diagnosen är baserad på kliniska tecken, radiologiska fynd och benbiopsiresultat. Det finns flera diagnostiska kriterier som föreslås för detta tillstånd , de senaste är av Roderick et al. . Enligt Zhao et al., dessa riktlinjer bör följas i klinisk praxis och deras tillämpning i typiska fall kan förhindra eller minimera behovet av benbiopsi . Ändå finns det inget enhetligt protokoll för att identifiera och karakterisera denna sjukdom . När det gäller vårt fall var biopsiresultat väsentliga, eftersom olika benskador och deformiteter hittades tillsammans med mycket förhöjda inflammationsmarkörer. Vidare måste möjliga onkologiska tillstånd som osteoblastom, osteosarkom och andra uteslutas . Benbiopsi avslöjade alla stadier av beninflammation, med fibros detekterad tillsammans med närvaron av plasmaceller (representerar adaptiv immunitet) och neutrofiler (ansvarig för medfödd immunaktivering) . Dessa fynd, tillsammans med symtomatisk C-ANCA-associerad njurvaskulit och djup venetrombos, illustrerade vidare immunsystemet störningar.

För närvarande finns det ett ökande antal CRMO-fall associerade med andra autoinflammatoriska och autoimmuna tillstånd. Enligt olika uppgifter hittade vi ytterligare två fall av CRMO som så småningom utvecklade GPA . Båda fallen visade emellertid typiska tecken på luftvägsinvolvering. Vårt fall presenteras med isolerad C-ANCA-associerad njurvaskulit utan luftvägsskada genom otorhinolaryngologisk undersökning eller lung CT-skanningar. Vårt fall uppfyller tre kriterier av sex för GPA-diagnos som föreslagits av EULAR/PRINTO/PRES . Men frågan kvarstår om granulomatösa lesioner i ben är ett uttryck för en separat skelettinflammatorisk störning som så småningom orsakade njurvaskulit (som en komplikation av ihållande kronisk inflammation) eller om denna sporadiska CRMO kan vara muskuloskeletala uttryck av GPA . De senaste studierna av CRMO-patogenes visar en störd balans mellan pro – och antiinflammatoriska cytokiner såsom interleukin 6 (IL-6), tumörnekrosfaktor alfa (TNFa) och interleukin 10 (IL-10) . Dessutom visades ett minskat antal IL-10-producerande celler i ANCA-associerad vaskulit i en studie av Wilde et all. . Det kan föreslå en möjlig koppling mellan dessa två villkor.

dessutom rapporteras att ihållande inflammation och endoteldysfunktion associerad med ANCA vaskulit ökar frekvensen av trombotiska händelser och är kopplad till den aktiva sjukdomsfasen . Vår patients njurbiopsiresultat visade aktiv vaskulit. Hon hade också nefrotisk proteinuri, vilket är känt för att öka risken för trombos . Tester för protein C, protein S eller antitrombinbrister, antifosfolipidantikroppar och Faktor V Leiden-mutation var emellertid negativa i detta fall, vilket indikerar möjligheten till andra hyperkoagulationsmekanismer. Flera hypoteser har också föreslagits för aktivering av koagulationskaskaden när välkända hyperkoagulerbara riskfaktorer förblir oupptäckta, inklusive nekros av endotelceller och deras cirkulation i blodet, utbredd endoteldysfunktion eller trombocytaktivering .

intressant, tillsammans med CRMO-benskador, fanns det några celler positiva för IgG och IgG4 identifierade i benbiopsin, vilket pekade på en annan sällsynt patologi, IgG4-relaterad sjukdom. Hittills finns det endast 25 pediatriska fallrapporter om IGG-relaterad sjukdom identifierade och de involverar vanligtvis okulära och parenkymala organ med positiva histologiska resultat för IgG4-celler . Även om IgG4-nivåerna i blodet var något förhöjda jämfört med referensvärdena (Tabell 4) upptäcktes inga andra symtom eller tecken på organskada hos vår patient. Den histologiska undersökningen av njurarna var också negativ för IgG-celler. Några studier har visat att ökade IgG4-nivåer i serum finns i ett brett spektrum av sjukdomar, inklusive vaskulit . Detta kan också vara orsaken i vårt fall.

vår patient hade flera allvarliga metaboliska brister inklusive hypokalcemi, hypomagnesemi och hyperparatyreoidism som ledde till osteoporos. I förhållande till dessa fynd övervägdes möjligheten till andra metaboliska bensjukdomar (som Camurati-Engelmans syndrom och godartad hyperostos-pachydermoperiostos). Bristen på särskilda hudskador och MR-resultat stödde dock starkt CRMO-diagnos inte de andra två diagnoserna. Information om förhållandet mellan CRMO och kalciummetabolism saknas fortfarande.

vi ansåg också några möjliga tillstånd som kunde ha orsakat hyperparatyreoidism i vårt fall. Först tror vi att hypokalcemi kan ha utvecklats på grund av njurskador och kalcitriolproduktionsstörningar, vilket är välkänt vid sekundär hyperparatyreoidism. Denna teori kan stödjas av njurinsufficiens och vitamin D3 hypovitaminos som varade under en okänd period. Eftersom vår patient var fri från klagomål kontrollerades inte hennes serumkreatinin och vitamin D3-nivåer på flera år. Å andra sidan är det mindre troligt att endast njurinsufficiens kunde ha haft inflytande på kalciummetabolism eftersom det inte var allvarligt vid antagning. Slutligen, som framgår av ata et al. , en hög omsättningshastighet för benmetabolism kan vara den mest sannolika förklaringen till osteoporos och hyperparatyreoidism i detta CRMO-fall. Närmare uppföljning av kalciummetabolism kan ha gett en tidigare antydan till hyperparatyreoidism och njurinsufficiens på grund av de flera benskador som diagnostiserats efter den första episoden av CRMO för 6 år sedan.

kronisk återkommande multifokal osteomyelit är en mycket mångsidig sjukdom. Flera studier har gjorts för att identifiera den möjliga kopplingen mellan immunologiska defekter och genmutationer. Olika data visar att genetiska metabolismfel är ansvariga för några av CRMO-syndrom , till exempel är pstpip1-genen associerad med pyogen artrit, pyoderma gangrenosum och akne (PAPA) syndrom samt defekter i LPIN2 resulterar i Majeed syndrom . Några forskargrupper föreslog en koppling mellan sporadiska CRMO och genfel längs 18Q-kromosomen . Men fler studier behövs. Det finns inga data som visar specifika genetiska defekter i de flesta sporadiska fall, särskilt de som är förknippade med andra tillstånd som GPA, dermatomyosit och andra autoimmuna sjukdomar. Genetisk testning för pstpip1-genmutationen utfördes för vår patient och var negativ.

trots olika försök att förstå CRMO-patogenes och gynna diagnostiska processer har ingen Auto-antikroppsproduktion hittills observerats, vilket stöder en autoinflammatorisk patogen mekanism för detta tillstånd . Vi observerade inte höga Auto-antikroppstitrar i vårt fall också. Men flera olika autoantikroppar hittades. Anti-PCNA antikroppar är kända för att förekomma i Sjögrens syndrom, men inga kliniska tecken på okulära eller orala symtom förekom för denna patient . Vi upptäckte också närvaron av anti-CENP B-antikroppar, som vanligtvis ses vid systemisk skleros . Ändå hade vår patient inget Raynauds fenomen, hudskador eller andra tecken på systemisk skleros. Dessutom var en inflammatorisk process och inte antikroppsproduktion dominerande under hela sjukdomsförloppet.

nya studier av CRMO har lett till en bättre förståelse av patogena mekanismer och bidragit till behandlingsförbättringarna enligt följande. NSAID monoterapi tros påverka osteoklastaktivering genom att hämma prostaglandiner och därmed påverka benremodellering . Dessutom visade sig glukokortikoider vara viktiga för att stoppa det allmänna inflammatoriska svaret, vilket i vissa fall hade en positiv effekt . Med tanke på nya studier om benremodellering i CRMO och tidigare rapporter om ökad osteoklastaktivitet i benhistologiprover kan benresorptionshämmare vara ett effektivt behandlingsalternativ. Dessutom är bisfosfonater starka osteoklastaktivitetshämmare och de kan minska benomsättningen. Dessutom har de visat sig vara effektiva i återkommande fall och i fall som inte svarar på första linjens medicinering . I mycket allvarliga fall har biologisk terapi, till exempel IL-1-eller TNF-Kubi-hämmare, haft en gynnsam effekt och begränsad utveckling av sjukdomen .

vår patient kände inte någon smärta och fysisk funktionshinder nära CRMO-lesionsplatserna. Dessutom upptäcktes inga ryggradsfrakturer hittills och ingen ytterligare behandling för CRMO föreskrevs. Endast behandling för vaskulit med en kontinuerlig låg dos prednison och höga doser kalcium-och alfacalcidoltillskott för osteoporotiska förändringar gavs.

enligt kliniska riktlinjer anses smärtlindring av det drabbade området vara ett av de viktigaste kriterierna för klinisk förbättring. Trots ingen specifik behandling hade vår patient inga klagomål i 6 år efter den första diagnosen. Ändå var progressionen av CRMO uppenbar med en ny lesion närvarande i MR och smärtfria bendeformiteter som en komplikation av sjukdomens kroniska förlopp. Intressant har detta fenomen beskrivits innan det visade att aktiv CRMO kan hittas i Mr, både i perioder utan klagomål och efter olika behandlingsalternativ, ännu mer än 10 år efter den första benskadorna. Oavsett dessa data är det fortfarande okänt om dessa kliniskt odetekterbara och smärtfria lesioner har klinisk relevans för sjukdomsprogressionen och hur länge behandlingen ska administreras, dvs. till en fullständig radiologisk remission eller förbättring av kliniska och laboratorie tecken . Med detta i åtanke och försöker övervaka eventuella allvarliga komplikationer (som ryggradsfrakturer i avsaknad av klagomål) är hela kroppen MRI med korta tau inversion recovery (STIR) bilder för närvarande att föredra eftersom det visade sig vara av överlägsen känslighet för utvärdering av CRMO lesionsaktivitet . Väl tidsbestämd MR kan visa benödem före uppkomsten av erosioner och/eller skleros . I vårt fall gjordes jämförande benscintigrafi parallellt med den som gjordes för 6 år sedan. En ny CRMO-lesionsplats hittades i rätt orbitalområde. Ingen negativ progression observerades i de tidigare diagnostiserade lesionerna. MR i det högra orbitalområdet upptäckte sklerotiska förändringar utan benödem, vilket indikerar en kontinuerlig inflammatorisk process som sannolikt hade utvecklats inom månader eller till och med år då patienten förmodligen var symptomfri och i en godartad sjukdomsförlopp. Med hänsyn till andra fall där patienterna så småningom utvecklade C-ANCA-associerad vaskulit, föreslår vi att patienter med flera CRMO-lesioner bör övervakas noggrant angående kronisk inflammation trots inga tecken eller symtom på sjukdomsaktivitet.

nyligen har forskning om nya biomarkörer för CRMO-diagnos och övervakning av CRMO-progression gjorts av Hofmann et al. Det visade att vissa förändringar i interleukinnivåer (IL-6, IL-12, eotaxin och andra) ändrades signifikant under CRMO-sjukdomsförloppet, vilket innebär att de potentiellt kan användas som CRMO-aktivitetsmarkörer . Enligt vår mening skulle dessa biomarkörer vara särskilt användbara i ovanliga fall med atypiska kliniska kurser, när vissa övervakningsverktyg, till exempel PedsCNO-poängen, är svåra att tillämpa objektivt.