två nya studier om en sällsynt genetisk störning som orsakar överskott av ben att bilda har i hög grad bidragit till vår förståelse av hur sjukdomen fortskrider och har identifierat lovande behandlingsalternativ. Studierna, delvis finansierade av National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS), genomfördes i möss och publicerades i Journal of Bone and Mineral Research.

Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) är en försvagande störning som leder till heterotopisk benbildning (HO), en onormal process där extra ben utvecklas utanför skelettet i mjuka vävnader, såsom muskler, senor och ligament. Sjukdomen orsakas av en mutation i ACVR1-genen, som kodar för en typ i-benmorfogenetiskt protein (BMP) – receptor som främjar bildandet av brosk och ben. Den muterade genen aktiverar onormalt BMP-vägen, vilket leder till HO-episoder, även kallade flare-ups. HO-lesionerna resulterar så småningom i smälta leder och förlust av rörlighet. När sjukdomen fortskrider kan den orsaka andningssvårigheter och svälja och så småningom döden.

överskottet ben kan bildas spontant, men det är också sporras av en skada eller trauma. En händelse som är så mild som en vaccination kan orsaka att en lesion utvecklas. Kirurgi för att ta bort lesioner är omöjligt eftersom proceduren bara utlöser mer överskott av benbildning och tillväxt. Kortikosteroider används ibland för att försöka tysta en HO-flare, men dessa läkemedel kan inte förhindra det. Ingen annan behandling finns.

”FOP är en mycket ovanlig men förödande sjukdom”, säger FOP-experten Frederick Kaplan, MD, från Perelman School of Medicine vid University of Pennsylvania. ”Människor med FOP hamnar i huvudsak med ett andra skelett som helt immobiliserar dem.”

i en av de senaste studierna observerade Dr.Kaplan, Robert Pignolo, MD, Ph.D. och andra vid University of Pennsylvania noggrant HO-processen i vävnadsprover från FOP-patienter och noterade att cellerna från HO-lesioner saknade djupt syre eller hypoxisk. Detta hypoxiska tillstånd förstärker ACVR1-proteinets överaktivitet. I labbtester observerade forskarna att genom att hämma ett annat protein som kallas HIF-1 Michail—vilket är kritiskt för att kontrollera en Cells svar på hypoxi—kunde de dämpa det egensinniga ACVR1-proteinets svar.

forskarna tittade sedan på flera medel som är kända för att hämma HIF-1 ml—en förening som kallas apigenin, som finns i persilja; cancerläkemedlet imatinib; och ett experimentellt medel som kallas PX-478. När de administrerade dessa ämnen till möss som konstruerades för att ha FOP, fann de att alla tre föreningarna avskräckte traumainducerad HO och skyddade mössen mot gemensam immobilisering.

”att veta hur kritisk syrereglering är att HO kommer att hjälpa till att informera ansträngningarna för att utveckla effektivare behandlingar för FOP och relaterade tillstånd, särskilt om vi betraktar HIF-1 megapixlar som ett terapeutiskt mål”, säger Dr.Pignolo.

den andra studien genomfördes av en forskargrupp ledd av Eileen Shore, Ph.D., vid University of Pennsylvania, tillsammans med Dr. Kaplan och Masahiro Iwamoto, D. D. S., Ph. D. och Maurizio Pacifici, Ph. D., båda vid Children ’ s Hospital of Philadelphia. Teamet testade ett undersökningsläkemedel som heter palovaroten på möss konstruerade för att bära den mänskliga FOP ACVR1-mutationen. Palovaroten hade tidigare visat sig hindra broskbildning, ett nödvändigt steg i HO-bildning. Efter att ha matat mössen palovaroten i 14 dagar fann de att läkemedlet signifikant hämmade HO-bildning efter skada och förhindrade gemensam fusion också.

”Om vi kan blockera skadeinducerad benbildning kan vi kirurgiskt avlägsna befintliga skador på ett säkert sätt, vilket kan förbättra livskvaliteten för människor som lever med denna sjukdom”, säger Dr.Shore.dessutom, när utredarna matade läkemedlet till ammande kvinnliga möss, var avkommor som bär en ACVR1-mutation mindre benägna att uppleva spontan HO-bildning. De unga mössen behöll också nära normal lemrörelse och normal bentillväxt. Om läkemedlets effekter översätts till människor, tyder detta resultat på att mänskliga barn som diagnostiserats med FOP kan behandlas innan några skador utvecklas.

”Även om vi behöver bättre förstå de mekanismer genom vilka palovaroten fungerar, representerar dessa resultat ett lovande steg för att upprätta en effektiv behandlingsstrategi för personer med FOP, eventuellt till och med i spädbarn”, avslutade Dr.Kaplan.

palovaroten, Tillverkad av Clementia Pharmaceuticals, testas för närvarande hos personer med FOP för att bestämma dess säkerhet och effektivitet.

detta arbete stöddes av NIHS NIAMS (R01-AR056837 och R01-AR041916). Ytterligare anhängare inkluderar International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association, Centrum för forskning i FOP och relaterade störningar i Perelman School of Medicine vid University of Pennsylvania, Ian Cali Endowment för FOP Research, Whitney Weldon Endowment för FOP Research, Isaac och Rose Nassau professor i ortopedisk Molekylär Medicin, Cali-Weldon Research Professor för FOP Research, Brinkman Family, Ashley Martucci FOP Research Fund, McGuire FOP Research Fund, Penn Center for Musculoskeletal Disorders, och USA. Army medicinsk forskning förvärvsaktivitet (W81XWH-07-1-0212).

Cellhypoxi främjar heterotopisk ossifikation genom att förstärka BMP-signalering. L. C., L. C., L. C., L. C., L. C., L. C., L. C., L. C., L. C., L. C., L. C., L. C., L. C., L. C., L. C., L. C., L. C., L. C., L. C. Ben Miner Res. 2016 Mar 30. Doi: 10.1002 / jbmr.2848. PMID: 27027798.

palovaroten hämmar heterotopisk benbildning och upprätthåller Lemmobilitet och tillväxt hos möss med den humana ACVR1R206HFibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) – mutationen. Jag är en av de mest kända. J Ben Miner Res. 2016 Februari 20. Doi: 10.1002 / jbmr.2820. PMID: 26896819.