upp till 75 procent av patienterna med systemisk lupus erythematosus — en obotlig autoimmun sjukdom som allmänt kallas ”lupus” — upplever neuropsykiatriska symtom. Men hittills har vår förståelse av mekanismerna bakom lupusens effekter på hjärnan förblivit grumlig.

”i allmänhet har lupuspatienter vanligtvis ett brett spektrum av neuropsykiatriska symtom, inklusive ångest, depression, huvudvärk, anfall, till och med psykos”, säger Allison Bialas, PhD, en forskare som arbetar i labbet av Michael Carroll, PhD, Boston Children ’ s Hospital. ”Men deras orsak har inte varit tydlig — under lång tid uppskattades det inte ens att dessa var symtom på sjukdomen.”

kanske trodde Bialas att förändringar i immunsystemet hos lupuspatienter direkt orsakade dessa symtom ur patologisk synvinkel. Arbeta med Carroll och andra medlemmar av hans labb, Bialas började med en enkel fråga, och snart, gjorde en överraskande fynd – en som pekar på en potentiell ny drog för att skydda hjärnan från neuropsykiatriska effekter av lupus och andra sjukdomar. Teamet har publicerat sina resultat i Nature.

” hur påverkar lupusens kroniska inflammation hjärnan?”

Lupus, som påverkar minst 1.5 miljoner amerikaner får immunsystemet att attackera kroppens vävnader och organ. Detta får kroppens vita blodkroppar att frigöra typ 1 interferon-alfa, ett litet cytokinprotein som fungerar som ett systemiskt larm, vilket utlöser en kaskad av ytterligare immunaktivitet eftersom den binder till receptorer i olika vävnader.

hittills ansågs emellertid dessa cirkulerande cytokiner inte kunna korsa blodhjärnbarriären, det mycket selektiva membranet som styr överföringen av material mellan cirkulerande blod och centrala nervsystemet (CNS) vätskor.

” det hade inte funnits någon indikation på att typ 1-interferon kunde komma in i hjärnan och sätta igång immunsvar där”, säger Carroll, seniorförfattare på studien och en seniorforskare i programmet för cellulär och molekylär medicin vid Boston Children ’ s.

så att arbeta med en musmodell av lupus var det ganska oväntat när Carrolls team upptäckte att tillräckligt med interferon-alfa verkligen verkade genomtränga blodhjärnbarriären för att orsaka förändringar i hjärnan. En gång över barriären lanserade den mikroglia — immunförsvarscellerna i CNS — i attackläge på hjärnans neuronala synapser. Detta orsakade att synapser förlorades i frontal cortex.

”Vi har hittat en mekanism som direkt kopplar inflammation till psykisk sjukdom”, säger Carroll, som också är professor i pediatrik vid Harvard Medical School. ”Denna upptäckt har enorma konsekvenser för en rad sjukdomar i centrala nervsystemet.”

blockerar inflammationens effekter på hjärnan

laget bestämde sig för att se om de kunde minska synapsförlusten genom att administrera ett läkemedel som blockerar interferon-alfa-receptorn, kallad en anti-IFNAR.anmärkningsvärt fann de att anti-IFNAR verkade ha neuroskyddande effekter hos möss med lupus, vilket förhindrade synapsförlust jämfört med möss som inte fick läkemedlet. Dessutom märkte de att möss behandlade med anti-IFNAR hade en minskning av beteendemässiga tecken i samband med psykiska sjukdomar som ångest och kognitiva defekter.

även om ytterligare studier behövs för att bestämma exakt hur interferon-alfa passerar blodhjärnbarriären, skapar lagets resultat en grund för framtida kliniska prövningar för att undersöka effekterna av anti-IFNAR-läkemedel på CNS lupus och andra CNS-sjukdomar. En sådan anti-IFNAR, anifrolumab, utvärderas för närvarande i en fas 3 human klinisk prövning för behandling av andra aspekter av lupus.

”Vi har sett mikroglia dysfunktion i andra sjukdomar som schizofreni, och så nu tillåter vi oss att ansluta lupus till andra CNS-sjukdomar”, säger Bialas, första författare på det nya papperet. ”CNS lupus är inte bara ett odefinierat kluster av neuropsykiatriska symtom, det är en verklig sjukdom i hjärnan — och det är något som vi potentiellt kan behandla.”

konsekvenserna går utöver lupus eftersom inflammation underbygger så många sjukdomar och tillstånd, allt från Alzheimers till virusinfektion till kronisk stress.

”förlorar vi alla synapser, i varierande grad?”Carroll föreslår. Hans team planerar att ta reda på det.

denna forskning stöddes av Alliance for Lupus Research (ALR-332527); NIH (AI039246, AI42269, AI74549); MedImmune LLC; och Jeffrey Modell Foundation. Förutom Bialas och Carroll inkluderade andra författare på papperet: Jessy Presumey, Abhishek Das, Cornelis van der Poel, Peter H. Lapchak, Luka Mesin, Gabriel Victora, George C. Tsokos, Christian Mawrin och Ronald Herbst.