för patienter som presenterar med överlägsen vena cava (SVC) syndrom är det kritiskt att fastställa diagnosen på ett snabbt och effektivt sätt. Strålterapi (RT) kan förändra de patologiska fynden och skulle försämra korrekt diagnos; därför bör det undvikas utom under extrema omständigheter. Patienter som är relativt stabila bör genomgå framväxande diagnostisk utvärdering (som sammanfattas ovan) följt av behandlingsstart.

Kemoimmunoterapi

kombination antracyklinbaserad kemoterapi är grundpelaren för behandling av primärt mediastinalt B-celllymfom (PMBCL). Standard frontlinjeregimen i USA är cyklofosfamid, doxorubicin (Adriamycin), vinkristin och prednison kombinerat med rituximab (CHOP-R). Rituximab är en chimär monoklonal anti-CD20-antikropp som har förändrat hur B-celllymfom behandlas och har blivit en standardkomponent för behandling av alla B-celllymfomhistologier som uttrycker CD20.

några studier, främst från Europa, har förespråkatmetotrexat, doxorubicin (Adriamycin), cyklofosfamid, vinkristin (Onkovin), prednison och bleomycin (MACOP-B), kombinerat med rituximab. Standard CHOP-R-regimen utmanas nu av ett kombinationsprogram som innehåller etoposid (dosjusterad epok) plus rituximab (DA-EPOCH-R), även om potentiella randomiserade studier för att exakt jämföra dessa 2 program (CHOP-R vs DA-EPOCH-R) inte har slutförts. Ändå rekommenderar National Comprehensive Cancer Network (NCCN) riktlinjer DA-EPOCH-R som den föredragna första linjens behandling för PMBCL.

eftersom PMBCL erkändes först nyligen som en distinkt enhet, inkluderade ursprungliga studier som har etablerat CHOP-R som standardbehandling i diffust stort B-celllymfom (DLBCL) inte pmbcl-patienter. Följaktligen försökte den tyska Lymfomstudiegruppen bekräfta effekten av kemoimmunterapi specifikt på pmbcl-delmängden av patienter som var inskrivna i sin MiNT-studie (MabThera (Rituximab) internationella studie).

i denna studie var patienterna yngre än 60 år med DLBCL och hade 0-1 riskfaktorer enligt det åldersjusterade internationella prognostiska indexet (aaipi). Patienterna tilldelades slumpmässigt till 6 cykler av CHOP-liknande regimer med eller utan rituximab. Konsolidering av XRT gavs till platser med primär skrymmande sjukdom. Av 824 inskrivna patienter hade 87 pmbcl. Rituximab ökade frekvensen av fullständig remission (obekräftad) i PMBCL (från 54% till 80%; P =.015). I PMBCL eliminerade rituximab praktiskt taget progressiv sjukdom (2,5% mot 24%; P =.006).Med en medianobservationstid på 62 månader för PMBCL förbättrades den 5-åriga händelsefria överlevnaden (79,1% mot 47,3%; P =.011). Vidare förbättrades 5-års progressionsfri överlevnad med rituximab (89,8% mot 60,1%; P =.006). Dessa data bekräftade vidare att tillsatsen av rituximab till 6 cykler av CHOP-likechemoterapi förbättrade långsiktigt resultat för unga patienter med PMBCL.

flera analyser har visat en förbättring av pmbcl-resultat när rituximab läggs till en polykemoterapi ryggrad. Detta, i kombination med oro för långsiktiga följder av RT, har lett till frågor om nyttan av strålbehandling när rituximab läggs till standardkemoterapi. En nationell Cancerdatabas (Ncdb) studie av 465 patienter som fick multiagent kemoterapi 2006-2011 var med en medianuppföljning på 36 månader visade att användningen av strålbehandling som en komponent i kombinerad modalitetsbehandling var förknippad med en signifikant förbättring av den totala överlevnaden (56% minskning av risken för dödsfall vid multivariat analys) jämfört med systemisk terapi ensam under åren efter rituximab‐godkännande. 5-års total överlevnad (OS) för hela kohorten var 87%. Patienter som fick strålterapi (RT) hade ett operativsystem på 93% jämfört med ett operativsystem på 83% bland dem som inte fick RT. även om bristen på specifika kemoterapidata är en begränsning av studien, stöder uppgifterna användningen av RT i alla pmbcl-steg.

patienter ska utvärderas kliniskt och radiografiskt för att säkerställa fortsatt svar. Interim positron emission tomography (PET) scan utvärdering diskuteras separat nedan. Patienter genomgår vanligtvis 6 cykler av CHOP-R administrerade var 3: e vecka. Behandlingen har förväntat sig biverkningar och toxiciteter som diskuteras nedan, och användningen av tillväxtfaktorer (filgrastim eller peg-filgrastim) är beroende av patientens ålder och comorbiditeter. Med tanke på den relativt yngre åldern vid pmbcl-presentationen förespråkar författarna mot rutinmässig användning av tillväxtfaktorer som primär profylax. Sekundär profylax rekommenderas dock för att säkerställa tillräcklig dostäthet och intensitet.

Konsolideringsterapi och interimistiska PET-skanningar

före Bred användning och anpassningsförmåga till PET-skanningar genomgick de flesta patienter konsoliderande RT eller högdos kemoterapi och autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (auto-HSCT) efter avslutad systemisk behandling. Även om detta tillvägagångssätt fortsätter att vara vanligt, det har blivit alltmer kontroversiellt, särskilt hos patienter som uppnår fullständig PET-skanning negativitet efter avslutad systemisk kemoimmunoterapi.

flera rapporter har föreslagit sämre överlevnad hos patienter med DLBCL som har återstående PET-skanningspositivitet vid slutet av kemoterapi och andra studier har visat att patienter som har en positiv tillfällig PET-skanning (efter 2-4 behandlingscykler) förutsäger högre risk för efterföljande återfall. Behandlingsbeslut hos patienter som förblir PET-positiva efter avslutad systemisk behandling bör dock aldrig baseras enbart på PET-skanningstolkningen. Moskowitz et al visade i en stor fas II-studie att majoriteten av DLBCL-patienter som förblev PET-positiva inte hade någon kvarvarande sjukdom när diagnostiska biopsier utfördes. I den rapporten hade 30% av de 98 inskrivna patienterna pmbcl.

huruvida RT ska levereras till alla patienter med PMBCL oavsett PET-skanningsresultat eller om detta tillvägagångssätt ska individualiseras baserat på PET och / eller andra kliniska eller prognostiska egenskaper är fortfarande okända.

Savage et al rapporterade om British Columbia erfarenhet. CHOP-R följt av konsoliderande RT var det anpassade tillvägagångssättet för alla pmbcl-patienter som diagnostiserades och behandlades från 2001-2005. Efter 2005 användes PET-skanning för att styra RT efter 6 cykler av CHOP-R. För detta ändamål observerades patienter om PET-skanningen var negativ och om PET-skanningen var positiv gavs konsoliderande RT. Totalt identifierades 176 patienter: 96 fick CHOP-R och 80 fick CHOP. För de CHOP – r-behandlade patienterna behandlades 46 i ” RT-eran ”med 80% som fick RT; 50 behandlades i” PET-eran”; 38% fick RT. När PET-positiva patienter fick rt-konsolidering observerades ingen signifikant skillnad i resultat mellan PET-positiva och PET-negativa patienter, vilket tyder på att vissa patienter kan undvika att genomgå RT när PET används för att styra behandlingen.i ett försök att eliminera RT rapporterade Dunleavy et al nyligen en fas II-studie på 51 patienter som behandlades med DA-EPOCH-R och visade utmärkta resultat. Med en medianuppföljning på 5 år var händelsefri överlevnad 93% och total överlevnad 97%. För patienter som hade ett husdjur i denna studie var det negativa prediktiva värdet 100%, medan det positiva prediktiva värdet var 17%. Detta resultat är i linje med data från Moskowitz et al (Se ovan), för vilka patienter har falskt positiva PET-skanningar efter avslutad behandling, och understryker vikten av att inte fatta terapeutiska beslut baserat på PET-fynd endast. Totalt genomgick endast 2 patienter (4%) RT när DA-EPOCH-R användes.

användningen av konsoliderande auto-HSCT hos patienter med PMBCL härrör från effektiviteten av detta tillvägagångssätt hos patienter med återfall DLBCL. Återstående sjukdom antogs radiografiskt för att representera ihållande lymfom och patienter genomgick den aggressiva bärgningsterapin eftersom PET-skanningar inte var tillgängliga då. Med tillkomsten av PET och fortsatt standardisering av dess tolkning rekommenderar European Society for Medical Oncology (ESMO) riktlinjer mot rutinmässig användning av auto-HSCT som ett primärt konsoliderande tillvägagångssätt. Huruvida patienter som har kvarvarande sjukdom som är etablerad histologiskt bör genomgå RT eller auto-HSCT är okänt. Inskrivning av dessa patienter i kliniska prövningar är ett alternativ, om tillgängligt. Utanför kliniska prövningar måste beslutet individualiseras och skulle faktor prognostiska egenskaper, sjukliga tillstånd och patienters önskemål.

Relapsed/refraktär sjukdom

medan PMBCL ofta botas med standard första linjens terapier, diagnostiseras cirka 200 patienter per år i USA med relapsed / refraktär PMBCL, som har en dålig prognos med en tvåårig överlevnad på 15%. På grund av dess sällsynthet har ingen vårdstandard identifierats och återfall/eldfast sjukdom behandlas vanligtvis enligt protokoll för andra DLBCL-subtyper.

patienter med återkommande sjukdom har ofta systemiskt engagemang och många har också extranodal sjukdom. Dessa patienter rekommenderas att genomgå systemisk kemoterapi följt av stamcellsuppsamling och efterföljande transplantation. Rituximab, ifosfamid, karboplatin och etoposid (ris) är en vanlig bärgningsmetod, även om andra regimer är acceptabla. Patienter som visar kemosensitiv sjukdom (förbättring radiografiskt och på PET) tas till transplantation. Patienter som har refraktär sjukdom bör erbjudas kliniska prövningar, även om vissa kan övervägas för allogen benmärgstransplantation.

PMBCL involverar ofta PD-1-ligandöveruttryck, vilket potentiellt gör PMBCL mottagligt för PD-1-blockad. NCCN har inkluderat pembrolizumab, en humaniserad monoklonal antikroppsblockerande interaktion mellan PD–1 och dess ligander, PD-L1 och PD-L2, bland de rekommenderade behandlingarna för återfall/eldfast PMBCL.

behandling under graviditet

vissa patienter är unga kvinnor som kan vara gravida vid diagnostidpunkten. Hanteringen av malignitet under graviditeten väcker specifika och komplexa problem. Oro för patientens hälsa måste balanseras med den potentiella teratogeniciteten hos kemoterapin och strålningen som administreras för diagnostiska undersökningar eller som en del av behandlingen.

avbrytande av graviditet rekommenderas ofta om diagnosen ställs under första trimestern. Detta är dock inte acceptabelt för alla patienter. I fall där graviditeten fortsätter är administrering av kemoterapi läkemedel utan otillbörlig teratogenicitet ofta möjlig. Staging och restaging undersökningar minimeras. Radiografi undviks, och MR-eller ultraljudsprocedurer används istället.

administrering av kortikosteroider kan förvärra problem som preeklampsi eller glukosintolerans. Ett nära samarbete med en förlossningsläkare krävs.

konsultationer

patienter ska hänvisas till en medicinsk hematolog eller onkolog för behandling.

uppföljning

de allra flesta patienter kan behandlas framgångsrikt i öppenvård för frontlinjevård.

Efter avslutad behandling ses patienter vanligtvis i polikliniken med jämna mellanrum på 2-3 månader under det första året. Patienter ses var 3-4 månader till 5 år. Författarna rekommenderar att man ser patienter årligen efter det på obestämd tid. Rutinövervakning CT-skanningar och / eller PET-skanningar rekommenderas inte efter att ha fastställt fullständig remission. Författarna överväger att utföra CT-skanningar på vissa patienter på deras begäran, särskilt om de har stor sannolikhet för återfall.

komplikationer

de kemoterapeutiska läkemedlen som används för hantering av lymfom har många negativa effekter. Illamående och kräkningar är vanliga men kan undvikas med användning av lämpliga antiemetika. Håravfall förekommer hos de flesta patienter men är helt reversibel efter avslutad behandling.

Mild perifer neuropati på grund av kemoterapi är vanligt. Patienter upplever domningar i fingertopparna och tårna. Motorisk neuropati är ovanlig.

Myelosuppression (benmärgsundertryckning) och måttlig pancytopeni uppträder efter varje behandlingscykel. Blodtal når vanligtvis sin nadir ungefär 10 dagar efter avslutad behandlingscykel. Trötthet är vanligt.

neutropen feber och infektion är vanliga komplikationer av kemoterapi och kräver omedelbar behandling. Cirka 10-20% av patienterna utvecklar överdriven neutropeni eller en smittsam komplikation. Primär profylax med antibiotika rekommenderas inte, även om det används för vissa patienter. Användningen av tillväxtfaktorer diskuteras ovan.

hjärttoxicitet på grund av kemoterapi är ovanlig men kan uppstå. Hjärttoxicitet från antracykliner är dosberoende och sällsynt hos den typiska unga patienten med PMBCL. Seriell övervakning med ekokardiogram eller flera gated acquisition (MUGA) skanningar kan vara nödvändiga i enskilda fall. Vanligtvis genomgår patienter en MUGA-skanning för att utvärdera den vänstra ventrikulära ejektionsfraktionen före initiering av kemoterapi. En MUGA-skanning utförs endast i de flesta centra om kliniska problem uppstår om kardiomyopati. Patienterna ska inte få mer än 400 mg/m2 doxorubicin under sin livstid. Förekomsten av kardiomyopati om denna dos överskrids är 7-8%. Användningen av hjärtskyddande medel kan tillåta administrering av högre doser av antracykliner, men dessa hjärtskyddande medel kan påverka effekten av kemoterapi. Därför rekommenderas inte hjärtskyddande medel rutinmässigt.

Rituximab är generellt säkert. Det kan orsaka feber och frossa, särskilt under den första administreringen. Sällsynta fall av anafylaktiska reaktioner har rapporterats. Fall av reaktivering av hepatit B-virus (HBV) som har resulterat i fulminant hepatit och död har rapporterats. Personer med hög risk för HBV-infektion bör screenas innan rituximab sätts in. Bärare av HBV bör övervakas noggrant med avseende på kliniska och laboratorie tecken på aktiv HBV-infektion och hepatit under och upp till flera månader efter rituximab-behandling. Alla patienter bör kontrollera sina hepatittitrar före rituximab-initiering.

akuta biverkningar av strålning är vanligtvis begränsade och inkluderar erytem i huden och ibland strålningspneumonit.

sena biverkningar relaterade till behandling inkluderar minskad fertilitet, en något ökad förekomst av sekundära cancerformer i strålningsfält (särskilt bröstcancer bland kvinnor som behandlades under tonåren) och en något ökad risk för sekundär leukemi, särskilt bland patienter som behandlades med kombinerad modalitetsbehandling (dvs. kemoterapi och strålning).

dessutom kan kranskärlssjukdom vara vanligare och kan ha en tidigare debut om betydande delar av hjärtat utsätts för strålning. Rökning och alkoholmissbruk bör undvikas på grund av deras samband med cancer och hjärtsjukdomar.