lamotrigin är ett viktigt läkemedelsalternativ för behandling av bipolära störningar. Men många kliniker använder det också hos patienter med en (unipolär) depressiv sjukdom som inte har svarat tillräckligt på konventionella antidepressiva medel. Att flera retrospektiva kartgranskningar av sådan användning har publicerats indirekt indikerar att sådan ”off-label” – användning inte är sällsynt.1-3 men är sådan användning vetenskapligt motiverad?

tips:Fallrapporter, fallserier (inklusive ”diagramrecensioner”) och okontrollerade, öppna kliniska prövningar är användbara och viktiga för preliminär bedömning av effekten av en behandling, särskilt för att vägleda ytterligare forskning, men är inte sanna bevis på att en behandling fungerar och vanligtvis inte bör leda till förändringar i regelbunden klinisk praxis.

studier utan randomisering, en kontrollgrupp och dubbelblindning är föremål för en serie fördomar som ofta leder till positiva resultat, varav en hög andel därefter motbevisas eller åtminstone inte verifieras (Mago, Lane och Mahajan, 2009, opublicerade data). Medicinens historia är fylld med behandlingar som ansågs fungera baserat på betydande klinisk erfarenhet eller okontrollerade studier men visade sig senare vara ineffektiva.

tips:Vid bedömningen av bevis för effektiviteten av en behandling kommer mycket tid att sparas och många fel förhindras om man starkt beaktar resultaten av dubbelblinda, randomiserade, kontrollerade studier (RCT), snarare än andra typer av forskning, när man beslutar om man ska ändra klinisk praxis.

detta är inte att säga att RCT inte har begränsningar eller kanske inte är partisk på något sätt, men bara att slutsatser som kan dras från studier utan kontrollgrupp, randomisering och bländande är definitivt mycket mer begränsade.

en systematisk sökning av MEDLINE hittade 4 publicerade RCT av användningen av lamotrigin för MDD (Se tabell), som alla använde lamotrigin som ett tillägg till ett antidepressivt medel. I alla fall, 2 av dessa studier inkluderade patienter med bipolär sjukdom, vilket gjorde dem potentiellt vilseledande.

tips: trots vissa likheter och överlappning mellan MDD och bipolära störningar finns det viktiga skillnader i deras svar på många tillgängliga behandlingar. Därför bör effektstudier helst inte kombinera unipolära MDD-och bipolära sjukdomspatienter. I sådana fall, se om data på en av undergrupperna kan extraheras oberoende av den andra, utan vilka resultaten för de unipolära och bipolära patienterna som analyseras tillsammans är mycket svåra att tolka.

ingen av dessa RCT fann att tillsatsen av lamotrigin till antidepressiva medel var överlägsen tillsatsen av placebo på den primära out-come-åtgärden. Eftersom statistisk signifikans är baserad på Sannolikhet, gör många statistiska tester på samma data som att kasta ett mynt tills man får ett önskat resultat. Om du får en chans att kasta ett mynt, det finns en 50% chans att få en ”huvuden.”Detta är dock inte längre sant om du har 2 eller fler försök. Cutoff av P <.05 innebär att det finns mindre än 5% chans att dessa resultat kunde ha uppnåtts av en slump ensam om det faktiskt inte fanns någon skillnad mellan de två grupperna. Denna cutoff förutsätter dock att endast ett statistiskt test gjordes. Ju mer statistiska tester, desto mer sannolikt är det att en av dessa tester kommer att vara positiv bara av en slump.

tips:Ju mer statistiska tester görs, desto högre ska fältet ställas in. Det kombinerade p-värdet för alla tester bör vara mindre än .05. Till exempel, om 5 resultatmått testas statistiskt, bör cutoff P-värdet vara .05 dividerat med 5, eller .01 (kallas en Bonferroni-korrigering). Ett alternativt sätt att undvika detta problem med flera tester som vanligtvis används är att definiera en” primär ” resultatmått i förväg (som gjordes i dessa studier), använd cutoff av .05 för det primära utfallsmåttet, och överväga alla andra statistiska tester som kräver efterföljande bekräftelse. I så fall bör de primära resultatmåtten för dessa studier vara vårt fokus.

nu när kliniska prövningar registreras online innan de påbörjas är det lättare att verifiera att den primära resultatmåttet faktiskt specificerades i förväg. Som nämnts ovan fann ingen av dessa RCT en statistiskt signifikant skillnad mellan lamotrigin och placebo på det primära resultatmåttet.

den största och mest metodologiskt sunda studien var det av Barbee och kollegor.4 en orsak till detta var att de inte bara ansåg patientrapport om underlåtenhet att svara på ett antidepressivt medel utan också först prospektivt behandlade dessa patienter med paroxetin ensam. Endast patienter vars Hamilton Depression Rating Scale-poäng var 15 eller högre efter 8 veckors behandling med paroxetin enbart randomiserades till tillsats av lamotrigin eller placebo. Visdomen i detta tillvägagångssätt stöds av det faktum att nästan hälften av patienterna i vilka paroxetin monoterapi startades förbättrades tillräckligt för att inte göra det till den randomiserade fasen.

tips: I studier av behandlingsresistent depression blir det standard att inte överväga en patientbehandlingsresistent helt enkelt på grundval av tidigare historia utan blindad, prospektiv behandling med ett antidepressivt medel.studien av Barbee och kollegor fann inte att tillsatsen av lamotrigin var överlägsen tillsatsen av placebo på Montgomery Asberg Depression Rating Scale, Hamilton Depression Rating Scale, Clinical Global Impression–Severity Scale eller Clinical Global Impression–Improvement Scale.

tips: Om en studie inte hittar en statistiskt signifikant skillnad är en viktig fråga att ställa om studien var tillräckligt driven (dvs. om den hade ett tillräckligt antal patienter för att upptäcka en meningsfull skillnad om man hade funnits).

före studiens början hade Barbee och kollegor beräknat att 90 personer som var i den dubbelblinda fasen skulle ge tillräckligt med statistisk kraft för att upptäcka en förväntad skillnad mellan grupperna. Därför var studien inte underpowered.

Rekommenderad åtgärd

på grundval av för närvarande tillgängliga bevis uppmanas kliniker att inte förskriva lamotrigin för MDD. Om en detaljerad och grundlig klinisk utvärdering inte finner några specifika bevis på bipolär sjukdom (mani eller hypomani) hos en viss patient, är det inte lämpligt att förskriva lamotrigin för den patienten, eftersom det inte finns några bevis för att den specifika patienten har bipolär sjukdom.

1. Barbee JG, Jamhour NJ. Lamotrigin som ett förstärkningsmedel vid behandlingsresistent depression. J Clin Psykiatri. 2002;63:737-741.

2. Rocha FL, Hara C. Lamotriginförstoring vid unipolär depression. Int Clin Psychopharmacol. 2003;18:97-99.

3. Gutierrez RL, McKercher RM, Galea J, Jamison kl. Lamotrigin augmentation strategi för patienter med behandlingsresistent depression. CNS Spectr. 2005;10:800-805.

4. Barbee JG, Thompson TR, Jamhour NJ, et al. En dubbelblind placebokontrollerad studie av lamotrigin som ett antidepressivt förstärkningsmedel vid behandlingsrefraktär unipolär depression. J Clin Psykiatri. 2011;72:1405-1412.

5. Normann C, Hummel B, Schubbi rer lo, et al. Lamotrigin som tillägg till paroxetin vid akut depression: en placebokontrollerad, dubbelblind studie. J Clin Psykiatri. 2002;63:337-344.

6. Barbosa L, Berk M, Vorster M. En dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie av förstärkning med lamotrigin eller placebo hos patienter som samtidigt behandlas med fluoxetin för resistenta egentliga depressiva episoder. J Clin Psykiatri. 2003;64:403-407.

7. Santos MA, Rocha FL, Hara C. Effekt och säkerhet vid antidepressiv förstärkning med lamotrigin hos patienter med behandlingsresistent depression: en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie. Prim Vård Följeslagare J Clin Psykiatri. 2008; 10:
187-190.