sensationer förknippade med repor

smärta och klåda har mycket olika beteendemönster. Smärta framkallar en uttagsreflex som leder till retraktion och är därför en reaktion som försöker skydda en hotad del av kroppen. Klåda skapar en repreflex som drar en till den drabbade hudplatsen (2). Det har antagits att motiverande aspekter av repor inkluderar de främre hjärnområdena av belöning och beslutsfattande. Dessa aspekter kan därför bidra till den tvångsmässiga karaktären av klåda och repor (2). Det är därför klart att klåda inte är huddjupt.

Unmyelinated nervfibrer för klåda och smärta båda har sitt ursprung i huden; emellertid förmedlas information för dem centralt i två distinkta system som båda använder samma perifera nervbunt och spinotalamiska kanal (3). Det är därför förvånande att ingen har rapporterat om klåda som ett symptom på neuropati. I denna fråga om diabetesvård, Yamaoka et al. (4) rapportera om trunkal klåda som ett symptom på diabetisk neuropati. En storskalig undersökning av 2 656 polikliniker med diabetes och 499 patienter utan diabetes utfördes. Förekomsten av trunkal klåda av okänt ursprung (TPUO) hos diabetespatienter var signifikant högre än hos åldersmatchade icke-diabetiska personer (11,3 mot 2,9%; P = 0,0001). Förekomsten av andra former av klåda var inte annorlunda mellan de två grupperna. Multipel logistisk regressionsanalys avslöjade att onormal känsla och djup senaflexi var riskfaktorer för TPUO oberoende av ålder, kön, diabetesvaraktighet och A1C. Endast TPUO relaterade till objektiva mått på neuropati; de andra fem kategorierna av klåda, såsom huvud-och nackpruritus av okänt ursprung, benpruritus av okänt ursprung, klåda orsakad av dermatit och klåda på grund av fotsvamp, relaterade inte närvaron eller frånvaron av neuropati. Ännu viktigare, tpuo befanns korrelera med symtom på neuropati, förlust av djupa senreflexer och ortostatisk hypotension. Författarna spekulerar i att detta därför är en dysfunktion i det autonoma nervsystemet, men det finns inga mått på hudblodflöde (5), sudorimetri eller liten nervfiberfunktion (6,7,8) som kan ha stelnat denna spekulation. Författarna postulerar vidare att prurit kan bero på ett ökat mastcellantal och histamininnehåll, vilket har rapporterats i experimentell torr hud hos möss (9). En andra möjlighet är att den sensoriska C-fiberskadorna genom ddiabetisk polyneuropati orsakar klåda direkt. Ytlig hudsmärta anses orsakas av onormal bränning av smärtnervfibern hos diabetiska polyneuropatipatienter (10). På liknande sätt kan onormal avfyring av nervfibrerna i klåda inducera tpuo. Faktum är att hyperplasi av C-fiber i epidermis har rapporterats vid dermatit med stark klåda (11). Den omyeliniserade C-fibern som överför klåda är en liknande fiber till den sympatiska nerven som slutar i huden. Så en betydande koppling mellan TPUO och ortostatisk intolerans verkar vara rimlig. Båda de två etiologiska faktorerna, torr hud på grund av sudomotorisk hypofunktion och direkt nervfiberskada genom diabetisk polyneuropati, kan vara involverade i tpuo. För att känna till den exakta etiologin för TPUO kan en hudbiopsi och nervfiberfärgning med antiproteingenprodukt 9.5-antikropp hos patienter med TPUO ha hjälpt (12). Ur synvinkel av mekanistiska aspekter av klåda kliar denna rapport knappt på ytan av klåda; hädanefter kommer vi att undersöka längre än huddjup. Klåda kan ha sitt ursprung i det perifera nervsystemet (dermal eller neuropatisk) eller i centrala nervsystemet (neuropatisk, neurogen eller psykogen) (13).

Dermal/pruritoceptiv

klåda med ursprung i huden anses pruritoceptiv och kan induceras av en mängd olika stimuli, inklusive mekanisk, kemisk, termisk och elektrisk stimulering. De primära afferenta neuronerna som är ansvariga för histamininducerad klåda är omyelinerade C-fibrer. Två huvudklasser av humana C-fiber nociceptorer finns: Mekano-responsiva nociceptorer och Mekano-okänsliga nociceptorer. Mekano-responsiva nociceptorer har visats i studier för att svara på mestadels smärta, medan Mekano-okänsliga receptorer svarar mest på klåda inducerad av histamin. Mekaniskt inducerad klåda utan en flarereaktion involverar inte histamin; därför är det möjligt att pruritoceptiva nervfibrer har olika klasser av fibrer (2).

Kliarreceptorer finns bara i epidermis och epidermala/dermala övergångsskikt. Individuella klåda pulver spicules (mucuna pruriens) orsakar maximal känslighet när de injiceras i basalcellskiktet eller det innersta skiktet av epidermis. Kirurgiskt avlägsnande av dessa hudskikt avlägsnar förmågan för en patient att uppleva klåda. Klåda känns aldrig i muskler, leder eller inre organ, vilket visar att djup vävnad inte innehåller en kliande signalapparat (14).

känslighet för pruritiska stimuli är inte jämnt fördelad över huden och har en slumpmässig fläckfördelning med liknande densiteter som smärta. Samma ämnen som framkallar klåda vid intrakutan injektion (injektion i huden) framkallar endast smärta när de injiceras subkutant (under huden). Klåda avskaffas lätt i hudområden behandlade med nociceptor excitotoxin capsaicin men förblir oförändrat i hudområden som gjordes okänsliga för beröring genom förbehandling med saponiner, ett antiinflammatoriskt medel. Även om experimentellt inducerad klåda fortfarande kan uppfattas under ett komplett a-fiberledningsblock, minskas det avsevärt. Totalt sett förmedlas klåda av A-C-nociceptorer och C-nociceptorer belägna i det översta lagret av huden (15).

att undersöka den djupa uppfattningen bortom huden

neuropatisk klåda kan uppstå när som helst längs den afferenta vägen som ett resultat av skador på nervsystemet, inklusive sjukdomar eller störningar i centrala nervsystemet eller perifera nervsystemet (14). Exempel på neuropatisk klåda i ursprung är notalgia parestetica, brachioradial prurit, hjärntumörer, multipel skleros, perifer neuropati och nervirritation (16).

neurogen

neurogen klåda, som kliar induceras centralt men utan nervskada, är ofta förknippad med ökad ackumulering av endogena opioider och eventuellt syntetiska opioider (14).

psykogen

klåda är också förknippat med vissa symtom på psykiatriska störningar såsom taktila hallucinationer, vanföreställningar av parasitos eller tvångssyndrom (som vid OCD-relaterad neurotisk repning) (14). Att tillskriva klåda till en perifer neuropati kräver därför noggrann uteslutning av central orsakssamband.

interaktioner mellan klåda och smärta: smärta hämmar klåda

mot irritation har ofta använts för att minska smärtuppfattningen. Det används ofta kliniskt, t.ex. applicering av capsaicin som inducerar smärta endast för att desensibilisera och lindra det. Det verkar emellertid som om känslan av klåda kan minskas av många smärtsamma förnimmelser. Ward et al. (17) rapporterade effekterna av skadliga och icke-toxiska motstimuli, såsom värme, fysisk vibration eller kemisk stimulering på huden, studerades hos friska vuxna efter att de experimentellt hade inducerat klåda (transdermal jontofores av histamin) och smärta (med aktuell senapsolja) i huden. De fann att när de inducerade nonnoxious counter stimuli, minskningen av smärta och klåda varade bara i upp till 20 s. men när de inducerade skadliga Counter stimuli, det fanns en signifikant hämning av klåda under en längre tid men ingen hämning av smärta. Dessutom fann man att korta skadliga stimuli skapade ett anti-klåda tillstånd i mer än 30 min. Dessa resultat visar att klåda inte är en subliminal form av smärta och att skadlig motstimulering sannolikt kommer att verka genom en central mekanism istället för en perifer (17). Således har skadlig värme och repor en hämmande effekt på klåda (18), men detta måste demonstreras vid diabetisk polyneuropati.

mediatorer av klåda

det finns en lång prodromal period av diabetisk polyneuropati där det finns ökade nivåer av inflammatoriska cytokiner (5). Inflammatoriska mediatorer, såsom bradykinin, serotonin (5-HT) och prostaglandiner, som frigörs under ett smärtsamt eller pruritiskt inflammatoriskt tillstånd aktiverar inte bara pruriceptorer utan orsakar också akut sensibilisering av nociceptorer. Dessutom kan uttryck av nervtillväxtfaktorer (NGFs) orsaka strukturella förändringar i nociceptorer, såsom spiring. NGF är hög i skadad eller inflammerad vävnad. Ökad NGF finns också i atopisk dermatit, en ärftlig och icke-kontagisk hudsjukdom med kronisk inflammation (19). NGF är känt för att uppreglera neuropeptider, särskilt substans P. Ämne P har visat sig ha en viktig roll för att inducera smärta. Ämne P kan bidra till klåda genom att öka neuronal sensibilisering och kan påverka frisättningen av mastceller, som innehåller många granuler rik på histamin, under långvarig interaktion (2). Hos dem med diabetes finns det en brist på NGF och svaret på substans P försämras; återigen är man förvånad över att trunkal klåda uppträder vid diabetisk polyneuropati.

Central sensibilisering

skadlig inmatning till ryggmärgen är känd för att producera central sensibilisering, som består av allodyni, överdrift av smärta och punktlig hyperalgesi, vilket är extrem känslighet för smärta. Två typer av mekanisk hyperalgesi kan uppstå: 1) beröring som normalt är smärtfri i den oskadade omgivningen av ett snitt eller tår kan utlösa smärtsamma känslor (beröring framkallad hyperalgesi) och 2) en något smärtsam stickstimulering uppfattas som mer smärtsam runt ett fokuserat område av inflammation (punktlig hyperalgesi). Touch-framkallad hyperalgesi kräver kontinuerlig avfyring av primära afferenta nociceptorer, och punktlig hyperalgesi kräver inte kontinuerlig avfyring, vilket innebär att den kan bestå i timmar efter ett trauma och kan vara starkare än normalt upplevt. Dessutom konstaterades att hos patienter med neuropatisk smärta resulterade histaminjonophores i en känsla av brännande smärta snarare än klåda, vilket skulle induceras hos normala friska patienter. Detta visar att det finns ryggradsöverkänslighet mot C-fiberinmatning vid kronisk smärta (2). Kanske skadar skadan på C-fiber i små fiberneuropatier (5) den centrala pruritogena mekanismen som orsakar klåda.

även om truncal pruritus kan ha uppmärksammat ett eventuellt samband med diabetisk polyneuropati, skrapar detta bara ytan på det komplexa förhållandet mellan klåda och central och perifer somatisk och autonom nervfunktion. Den provocerande artikeln i denna fråga om diabetesvård bör leda till en intressant undersökning av komplexiteten och djupet av klåda och ge nya insikter i förhållandet mellan perifer och central behandling av kognitiv funktion vid diabetes.