sammanfattning

järnbristanemi representerar ett stort folkhälsoproblem, särskilt hos spädbarn, småbarn, gravida kvinnor och kvinnor med tunga menstruationer. Oral järntillskott är ett billigt, säkert och effektivt sätt att öka hemoglobinnivåerna och återställa järnförråd för att förhindra och korrigera järnbrist. Många preparat är tillgängliga, varierar mycket i dosering, formulering (snabb eller förlängd frisättning) och kemiskt tillstånd (järn-eller järnform). Debatten om fördelarna med järn-kontra järnformuleringar pågår. I denna litteraturöversikt utvärderas toleransen och effekten av järn-kontra järnjärnformuleringar. Vi fokuserade på studier som jämförde järnsulfatpreparat med järnpolymaltoskomplexpreparat, de två dominerande formerna av järn som användes. Aktuella data visar att järnsulfatpreparat med långsam frisättning förblir den etablerade och standardiserade behandlingen av järnbrist, oavsett indikation, med tanke på deras goda biotillgänglighet, effekt och acceptabla tolerabilitet Som visats i flera stora kliniska studier.

1. Inledning

järnbristanemi (Ida) är det tillstånd där det finns anemi på grund av brist på järn. IDA utvecklas när tillgängligt järn är otillräckligt för att stödja normal produktion av röda blodkroppar och är den vanligaste typen av anemi .enligt Världshälsoorganisationen (WHO) är järnbrist den vanligaste formen av undernäring i världen och drabbar cirka 2 miljarder människor världen över , vilket motsvarar 25% av befolkningen globalt. Järnbrist är mycket vanligt i utvecklingsländer där det utgör ett stort folkhälsoproblem, men det är också vanligt i västländer, särskilt i populationer som spädbarn, småbarn, kvinnor med tunga menstruationer och gravida och puerperala kvinnor . Kvinnor har hög risk att utveckla IDA under graviditeten på grund av ökade järnbehov . Järnbristanemi ökar oberoende sjuklighet och dödlighet . I Frankrike har en stor epidemiologisk studie (suvimax-studien) visat att cirka 93% av kvinnorna har otillräckligt intag av järn i kosten och 23% av kvinnorna i reproduktiv ålder har järnbrist, varav 4% är anemiska.

vanliga orsaker till järnbrist inkluderar otillräckligt intag av järn i kosten, otillräckligt järnutnyttjande vid kroniska och inflammatoriska sjukdomar, nedsatt järnabsorption eller överskott av järnförlust. I de allra flesta fall resulterar orsaken till järnbristanemi i en anemi som både kan undvikas och reversibel genom att öka järntillskott eller minska järnförlusten.

järn är viktigt för syretransport och celltillväxt och överlevnad. Den typiska vuxna människokroppen innehåller i genomsnitt 3,5 g järn (cirka 4 g för män och 3 g för kvinnor). Det mesta av järnet i kroppen används i hemoglobin (2, 1 g). En liten mängd ägnas åt cellulär proteinsyntes (myoglobin, cytokrom) eller cirkulerar genom plasma bunden till transferrin . Järnhomeostas regleras nära Via intestinal absorption och genom återvinning av järn som redan finns i kroppen. Detta element har den särdrag som en gång absorberas, det finns ingen fysiologisk mekanism för utsöndring från kroppen. Endast 1 mg järn går förlorat per dag av män och 2 mg av menstruerande kvinnor (genom blod-och slemhinneepitelcellförlust).

för att upprätthålla tillräckliga leveranser av järn för hemsyntes återvinns 20 mg järn dagligen, från senescenta röda celler som avlägsnas från cirkulationen till nya celler i benmärgen . Järn från äldre celler laddas på transferrin av makrofager för leverans till benmärgen. Dieten ger 10-20 mg per dag järnbehov, som heme (främst i rött kött) och nonheme (vitt kött, grönsaker och spannmål). Friska vuxna absorberar cirka 10 till 15% av detta järn i kosten, men absorptionen påverkas av kroppens järnförråd, typen av järn i kosten (heme och nonheme) och andra kostfaktorer som kan öka eller minska absorptionen av järn. Heme järn absorberas mycket effektivt av kroppen medan endast 1 till 7% av nonheme järn absorberas . Eftersom nonheme järn är närvarande huvudsakligen som järn i livsmedel, måste det reduceras till järn och divalent form (Fe2+) före upptag av intestinala enterocyter . Cirka 1-2 mg/dag av ytterligare kost behövs för att balansera förluster i urin, svett och avföring. Hormonet hepcidin reglerar järnhomeostas genom att kontrollera ferroportinmedierad frisättning av järn från enterocyter och makrofager .

för behandling av järnbristanemi rekommenderar nuvarande riktlinjer dosen 60 till 120 mg elementärt järn av järnsulfat per dag under minst 3 månader hos ungdomar och vuxna, inklusive gravida kvinnor . Med tanke på att det är svårt att tillgodose det ökade järnbehovet under graviditeten med dietmedel , rekommenderar de flesta internationella hälsoorganisationer och nationella myndigheter oral järntillskott under graviditeten. Den rekommenderade dosen för förebyggande av järnbristanemi under graviditet är i allmänhet 60 mg elementärt järn per dag som ska tas under graviditet och under 6 månader efter förlossningen för gravida kvinnor som inte började järntillskott under graviditetens andra trimester . Internationella organisationer inklusive WHO och UNICEF rekommenderar oral järntillskott för små barn och ungdomar i länder där förekomsten av anemi i befolkningen är över 40% .

vid järnbristanemi, när den bakomliggande orsaken har identifierats och behandlats, är järnersättningsterapi nödvändig för att korrigera hemoglobinnivåerna och fylla på järnförråd. Ur praktisk synvinkel är den orala vägen det första valet att ersätta järnförråd eftersom detta gör det möjligt att använda den normala absorptionsmekanismen och därmed kan förhindra komplikationer och risken för överbelastning av järn, såsom rapporteras med intravenös järnadministration, förutom att vara en billig och effektiv behandling. Många orala järnpreparat finns tillgängliga, de mest använda är järnsulfat (FS) och järnpreparat med ett järnpolymaltoskomplex (IPC). De flesta av dessa preparat varierar i biotillgänglighet, effekt, biverkningar och kostnad. Här granskar vi de data som finns tillgängliga i litteraturen med avseende på effektiviteten och toleransen för järn-och järnpreparat som för närvarande används i klinisk praxis, och särskilt FS med fördröjd frisättning kontra IPC som är bland de mest föreskrivna järnformuleringarna i världen.

2. Biotillgänglighet och terapeutisk effekt av bivalenta och trivalenta järnpreparat

de järnhaltiga preparaten som finns tillgängliga på marknaden varierar mycket i dosering, salt och kemiskt tillstånd av järn (järn eller järnform) som ingår i beredningen, liksom galenisk form (snabb och förlängd frisättning). I klinisk praxis används emellertid bivalenta järnsalter såsom FS, järnglukonat och järnfumarat i större utsträckning och föredras framför järnjärnberedningar , som rekommenderas av WHO . FS-preparat uppvisar vanligtvis god biotillgänglighet (mellan 10 och 15%), medan biotillgängligheten för järnjärnpreparat är 3 till 4 gånger mindre än för konventionell FS . Detta beror på den extremt dåliga lösligheten hos järnjärn i alkaliska medier och det faktum att järnjärn måste omvandlas till järnjärn innan det absorberas (Tabell 1). Bland järnpreparat förblir FS den etablerade och standardbehandlingen av järnbrist med tanke på dess acceptabla tolerans, hög effektivitet och låg kostnad.

framsteg inom oral beredning har lett till utveckling av depotberedningar med nya galeniska formuleringar som kan förbättra gastrointestinal tolerans och förbättra biotillgängligheten. Bland dessa föreningar är den mest studerade och föreskrivna tardyferon-en Depottablett av järnsulfat innehållande 80 mg elementärt järn. I denna produkt omger ett polymerkomplex Fe2 + joner som bildar en matris som styr tillgängligheten av Fe2+ joner till de enskilda sektionerna i mag-tarmkanalen i enlighet med deras absorptionsförmåga. Efter absorptionen når järnnivåerna i blodet maximalt efter ca 7 timmar och förblir förhöjda i 24 timmar. I en studie utförd av Kaltwasser et al. , biotillgängligheten för tardyferon sackaros jämfördes med den för en snabbfrisättande järnaskorbatberedning hos 18 friska flebotomiserade frivilliga, med användning av en stabil 54fe järnisotop. Studien fann ingen skillnad i järnabsorption mätt på dag 21 mellan de två preparaten. Dessutom ökade hemoglobinnivåerna efter två månaders behandling till ungefär basvärden i båda behandlingsgrupperna.

Maltofer/Ferrum Hausmann / Ferranina är ett trevärt Oralt järn (100 mg elementjärn) i kombination med sockerkomplex (IPC). Denna struktur tros ge järnjärnföreningen en bättre stabilitet och bärbarhet av järnjärnjoner genom tarmslimhinnan under fysiologiska förhållanden jämfört med konventionella järnföreningar . Medan vissa rapporter visade att tillgången på järn från IPC för hemoglobinsyntes är jämförbar med den för konventionella järnsalter såsom FS , har många studier rapporterat dålig effektivitet av järn från järnpolymaltoskomplex . Mehta var den första som publicerade individuella kliniska fallrapporter om patienter som inte svarade på IPC . 2003 publicerade Mehta en rapport om 27 patienter med järnbristanemi som inte svarade på IPC som gavs i 4 till 52 veckor och visade att samma patienter svarade på administrering av järnfumarat i 4 till 13 veckor. Liknande data erhölls genom Ruiz-Argmiksieller et al. who visade att bland 240 patienter som diagnostiserats med järnbristanemi i sin institution och behandlades med oral IPC, 75 (31%) misslyckades med att svara. Medianvärdet för hemoglobinnivåerna när patienterna hänvisades till studien efter oral IPC var 10,3 g/dL. Efter administrering peroralt järnfumarat under perioder från 1 till 14 månader steg hemoglobinnivåerna till ett medianvärde på 12, 5 g/dL ().

Kaltwasser et al. jämförde också trivalenta kontra bivalenta preparat och visade en signifikant skillnad i biotillgängligheten för 59fe III hydroxid-polymaltos jämfört med den för 59Fe-märkta bivalenta järnpreparat (järnaskorbat eller en snabbfrisättning FS-beredning). Intestinal järnabsorption i fastande tillstånd, mätt med 59fe helkroppsretention och samtidig uppskattning av plasmajärntoleranskurvor, var låg för Fe III-komplexet (1, 2 0, 1% 0, 1%) jämfört med järnaskorbat (43, 7 7, 1% 7, 1%). Efter en måltid påverkades inte absorptionen av det divalenta preparatet, medan Fe III-komplexet ökade till 8, 8 ml 4, 7%. Den dagliga ökningen av hemoglobinkoncentrationerna efter en ekvivalent terapeutisk dos på 100 mg elementärt järn under 28 dagar var dock större för de tvåvärda preparaten jämfört med FE III-hydroxidpolymaltoskomplexet (1, 1 0, 3 G/L och 0, 68 0, 2 g/l). Liknande observationer rapporterades av Malhotra et al. och Heinrich et al. på den dåliga biotillgängligheten hos de trivalenta preparaten. Nielsen et al. hemoglobinökning hos 9 patienter som fick 100 till 300 mg järnpolymaltoskomplex på fastande mage under en 4-veckors behandlingsperiod hittades inte. Å andra sidan resulterade efterföljande behandling med järnsulfat (100–200 mg Fe/dag) i en signifikant ökning av hemoglobinnivån (0, 15-0, 23 g/dL per dag). I en annan studie utförd av Nielsen et al. , 33 patienter med kronisk hemorragisk järnbristanemi (Hb <12 g/dL, serumferritin <12 cogg/dL) fick tardyferon (1 tablett/dag) under 6 till 10 veckor. Signifikanta ökningar av hemoglobinkoncentrationen och ferritinkoncentrationen observerades under denna period (Genomsnittlig Hb ökade från till g / dL; ferritin, fromto 31 ci 23 ci / l), vilket indikerar att specifika depottabletter av järn kan ge relativt hög biotillgänglighet av järn och är effektiva vid behandling av järnbristanemi, även vid kronisk blödning. Endast en blindad, dubbel-dummy randomiserad studie utförd av Langstaff et al. jämförde effektiviteten och tolerabiliteten för IPC-preparat (Ferrum Hausmann kub, 200 mg elementärt järn/dag) med standard FS-preparat (180 mg elementärt järn/dag). Båda gavs till 126 vuxna patienter under 9 veckor. FS resulterade i en signifikant högre ökning av hemoglobinnivåerna jämfört med Ferrum Hausmann uigi vid 3 och 6 veckor. Vid vecka 9 var skillnaden mellan båda grupperna inte statistiskt signifikant.

andra fynd avseende bristande effekt av IPC jämfört med FS rapporterades i studier på riskgrupper för anemi som barn, gravida kvinnor och äldre. Två stora randomiserade studier utvärderade effekten och toleransen av järnpolymaltoskomplex jämfört med FS vid behandling av järnbristanemi hos barn. Den första studien genomfördes på 118 barn som randomiserades till att få antingen oral IPC eller oral FS i en lika stor dos på 6 mg/kg/dag, på tom mage i en månad. Ökningen av hemoglobin en månad efter behandlingsstart var signifikant högre hos den grupp barn som fick FS ( g/dL) jämfört med den grupp patienter som behandlades med IPC ( g/dL). Dessutom hade cirka 21% av barnen i IPC-gruppen minskat hemoglobinnivåerna efter behandling jämfört med utgångsvärdena. Bristande effekt av IPC hos barn rapporterades också av Haliotis och Papanastasiou hos 100 anemiska barn som fick 4 mg/kg/dag järn under en 2-månaders behandlingsperiod . Effekten av IPC vid behandling av järnbristanemi under graviditet har inte fastställts väl och motstridiga resultat har rapporterats . Å andra sidan visade sig en daglig dos på 80 mg elementärt järn som finns i en tablett av preparatet Tardyferon XII vara tillräcklig för återvinning av järnreserver inom puerperiumperioden, vilket framgår av M Jacobra et al. . Hos äldre patienter med järnbrist rapporterades liknande fynd av dålig effektivitet av IPC av Sanders .

3. Tolerans av järn mot järn järnpreparat

biverkningar av oral järnbehandling är ett vanligt problem vid behandling av patienter med järnbrist. Gastrointestinala störningar som illamående, halsbränna, smärta, förstoppning och diarre är de vanligaste rapporterade biverkningarna, oavsett typ av järnberedning. Denna tillfälliga intolerans ses vanligtvis som en begränsande faktor för oral järnterapi, eftersom det kan påverka patientens efterlevnad. Förekomsten av gastrointestinala biverkningar verkar generellt vara förknippad med användningen av onödiga höga doser järn som rapporterats av flera författare . Höga järndoser kan vara nödvändiga vid anemi.

incidensen av gastrointestinala biverkningar har visat sig vara lägre med järnformuleringar med kontrollerad frisättning jämfört med konventionella järnsaltpreparat i tre stora kontrollerade randomiserade studier . I sådana formuleringar frisätts järn i en långsammare takt på grund av verkan av magsyra på matrisen innehållande FS, vilket reducerar bolusbelastningen av järn i mag-tarmkanalen, vilket ger färre biverkningar. I en systemisk granskning av 106 studier publicerade fram till 2008, inklusive data från 10 515 patienter behandlade med olika orala järnpreparat, Manasanch et al. fann att FS med fördröjd frisättning (tardyferon kubi) hade en statistiskt signifikant lägre förekomst av gastrointestinala händelser (3,7%) jämfört med andra FS-preparat (31,6%), järnfumarat (44.8%), och till beredningar innehållande järnjärn, såsom järnproteinsuccinylat (7,0%). Resultaten av denna studie visade tydligt att ihållande FS-frisättningspreparat tolereras bättre än andra preparat inklusive järnjärnberedningar.

i Langstaff et al. studie som nämns ovan (avsnitt biotillgänglighet/effekt) som jämförde IPC-preparat och standard FS-preparat som gavs i motsvarande terapeutiska doser till 126 patienter, biverkningar rapporterades hos 12 patienter (22%) behandlade med Ferrum Hausmann-II och 14 (25%) patienter i standard FS-gruppen. Majoriteten av händelserna var gastrointestinala: förstoppning rapporterades hos 18% av patienterna i Ferrum Hausmann-gruppen mot 11% i standard-FS-gruppen och buksmärta hos 10% av patienterna i Ferrum Hausmann-gruppen mot 18% i standard-FS-gruppen.

4. Slutsats

Oral järntillskott är standardbehandlingen för patienter med järnbrist. Järnsalter och i synnerhet FS-preparat med förlängd frisättning är behandling av val med tanke på deras höga effektivitet, acceptabla tolerabilitet och låga kostnader. Preparat med järn III hydroxidpolymaltos uppvisar i allmänhet sämre biotillgänglighet och deras kliniska effekt är ännu inte fastställd. Den påstådda överlägsenheten hos järnjärnberedningar över järnsulfatpreparat med fördröjd frisättning är också tveksamt. Endast preparat för vilka effekt och tolerans har bevisats bör användas vid behandling av järnbrist.

erkännanden

författaren har varit symposiumtalare eller rådgivande styrelseledamot för Pierre Fabre, Sanofi Pasteur MSD, Pfizer, Bayer Schering Pharma, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Roche, Warner Chilcott, Amgen, Arkopharma och Boehringer-Ingelheim. Författaren har också fått forskningsbidrag och / eller konsultavgifter från Pfizer, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Amgen, Arkochim och Bayer Schering Pharma.