intrakraniell aterosklerotisk sjukdom (ICAD) är en ledande orsak till ischemisk stroke i USA och över hela världen.1 riskfaktorer för symptomatisk och asymptomatisk ICAD inkluderar ålder, Asiatisk och svart ras, högt blodtryck, diabetes mellitus, hyperlipidemi, metaboliskt syndrom, stillasittande livsstil och rökning.2 mekanismerna för stroke i ICAD inkluderar embolisering av artär-till-artär, perforatorsjukdom och nedsatt distal perfusion.1 under åren har framsteg inom diagnos och behandling av ICAD (figur) lett till en minskning av strokehastigheter,2 men risken för strokeåterfall förblir förhöjd och når så högt som 12% under det första året trots optimal medicinsk behandling.3,4 därför är det absolut nödvändigt att förbättra strategier för förebyggande av stroke. Denna översyn syftar till att täcka utvecklingen av tidigare, nuvarande och potentiella framtida behandlingsalternativ baserade på stora prövningar och riktlinjer.

medicinska behandlingar

antitrombotisk terapi

antitrombotisk behandling är en viktig behandling hos patienter med ICAD. Aspirin är det mest använda antiplatelet medlet; hos patienter med symptomatisk ICAD var aspirinmonoterapi emellertid associerad med en relativt hög frekvens av återkommande stroke.5 wasid-studierna (Warfarin-Aspirin symptomatisk intrakraniell sjukdom) visade ingen skillnad i återkommande stroke eller död vid 2 år mellan warfarin och aspirin (tabell) för patienter med ICAD som orsakade 50% till 99% stenos. Frekvensen av återkommande stroke var likartad mellan randomiseringsarmarna, men warfarinarmen hade en signifikant högre dödsfrekvens vid en median på 2 års uppföljning jämfört med aspirinarmen (9,7% mot 4,3%) och signifikant mer allvarlig blödning (8,3% mot 3,2%).6 Efter WASID har trombocythämmande behandling varit standard för vård av ICAD, även om de nyare och säkrare direkta orala antikoagulantia ännu inte har studerats hos patienter med ICAD.

Dubbel trombocythämmande behandling hos patienter med symtomatisk ICAD i 90 dagar användes i sammpris-studien (Stenting och aggressiv medicinsk behandling för att förebygga återkommande Stroke vid intrakraniell stenos), vilket visade en lägre frekvens av återkommande stroke hos ICAD-patienter med 70% till 99% stenos jämfört med historiska kontroller.6 även om denna effekt också har tillskrivits riskfaktorkontroll och livsstilsförändringar,7 Det finns ytterligare bevis som tyder på att dubbla trombocythämmande minskade risken för återfall av stroke. CHANCE-studien (klopidogrel med Aspirin vid akut mindre Stroke eller övergående ischemisk Attack) studerade dubbel antitrombotisk behandling hos patienter med mindre stroke eller övergående ischemisk attack. En sekundär analys av 608 patienter inskrivna i chans med bevis på intrakraniell stenos på magnetisk resonansangiografi visade en trend mot färre händelser med dubbel antitrombotisk behandling kontra aspirin (hazard ratio , 0,79 ).8 i denna studie kan emellertid vissa av de vaskulära lesionerna ha varit asymptomatiska, och därför är effekten av kortvarig dubbel trombocythämmande behandling hos dem med symptomatisk ICAD inte väl etablerad. Baserat på SAMMPRIS anger de nuvarande American Heart Association-riktlinjerna för sekundär strokeprevention att för patienter med nyligen stroke eller övergående ischemisk attack (inom 30 dagar) som tillskrivs allvarlig stenos (70% -99%) av en större intrakraniell artär, kan Dubbel trombocythämmande behandling i 90 dagar vara rimlig.9

ytterligare studier behövs för att bestämma optimal antitrombotisk behandling och varaktighet hos patienter med ICAD. I synnerhet behövs studier för att testa fördelen med att lägga till en lågdos direkt oral antikoagulant till trombocytaggregationshämmande behandling, liknande studier hos patienter med koronar ateroskleros.10 En annan enastående fråga är om ersättning av klopidogrel med ticagrelor hos patienter med klopidogrel-resistens är fördelaktigt eller om andra antiplatelet-terapier, såsom cilostazol eller prasugrel, kan ha synergistiska effekter med aspirin.

Riskfaktorändring

främjande av en hälsosam livsstil är avgörande för primär och sekundär strokeprevention inklusive rökavvänjning, adekvat fysisk aktivitet och genomförande av hälsosamma kostvanor.9 dessutom är högt blodtryck, diabetes mellitus och förhöjda kolesterolnivåer viktiga riskfaktorer för ischemisk stroke. Vårdgivare måste arbeta med patienter för att uppnå målnivåer för dessa riskfaktorer. Hos patienter med symtomatisk ICAD antogs effekten av livsstilsförändringar och riskfaktorkontroll (blodtrycksmål <140/90 mm Hg , LDL <70 mg/dL och kontroll av diabetes mellitus) vara den mest effektiva för att minska återfallsrisken som belyser vikten av dessa faktorer över antitrombotisk behandling.7 en post hoc-analys av SAMMPRIS visade emellertid att uppnå mål fysisk aktivitet hos patienter med ICAD var den viktigaste faktorn med en 40% minskning av strokeåterfall.7 med tanke på utmaningen att genomföra en multimodal livsstil och riskfaktormodifieringsintervention behövs studier för att testa nyttan av strokeförebyggande kliniker och vårdtränare för att hjälpa patienter med symtomatisk ICAD att kontrollera riskfaktorer och främja hälsosamma livsstilsmönster som kan leda till en minskning av återkommande strokesrisk.

lipidsänkande behandlingar

det första beviset som visar effekten av statiner vid sekundär strokeprevention kommer från SPARCL-studien (strokeprevention genom aggressiv minskning av kolesterolnivåerna), som visade att atorvastatin 80 mg dagligen var överlägsen placebo när det gäller att minska risken för återkommande stroke (HR, 0, 84 ).11 en trend mot sekundär strokeprevention sågs också hos patienter vars index stroke tillskrivs stor artär ateroskleros (HR, 0,70 ), även om provstorleken inte var tillräckligt stor för att definitivt svara på denna fråga.12 Icke desto mindre är statinbehandling med hög intensitet vårdstandarden hos patienter med symtomatisk ICAD, och denna behandling användes i SAMMPRIS.

förutom statiner har andra lipidsänkande medel undersökts men inga hos patienter med ICAD. En randomiserad studie visade att hos patienter med förhöjda triglyceridnivåer och hjärt-kärlsjukdom eller diabetes mellitus var REDUCE–IT-studien (reduktion av kardiovaskulära händelser med Icosapent Etylintervention) icosapent etyl associerad med en lägre risk för ischemiska händelser (HR, 0, 75 ).13 dessutom visade en ny metaanalys att användningen av hämning av PCSK9 (proprotein convertas subtilisin/kexin typ 9) hos patienter med hyperlipidemi eller aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom var förknippad med en lägre risk för allvarliga kardiovaskulära händelser och effekten vid minskning av strokesrisk uppnådde statistisk signifikans (relativ risk, 0,78 ; P=0,0005).14 därför behövs studier för att undersöka nyttan av dessa behandlingar hos patienter med symtomatisk ICAD som syftar till att minska strokesrisken.

inriktning på inflammatorisk kaskad

nedströms biomarkörer av inflammation såsom högkänsligt C-reaktivt protein och interleukin-6 är förknippade med en ökad risk för kardiovaskulära händelser, oberoende av kolesterolnivåer.15 Interleukin-1 kg är en cytokin central för det inflammatoriska svaret som uppreglerar interleukin-6. Genom att rikta in sig på interleukin-1 ml med kanakinumab—en helt human monoklonal antikropp—visade cantos-studien (antiinflammatorisk behandling med Kanakinumab för aterosklerotisk sjukdom) att 150 mg dos av kanakinumab ledde till en signifikant lägre frekvens av återkommande kardiovaskulära händelser jämfört med placebo, oberoende av lipidnivåsänkning (HR, 0,85 ; P=0,021).16 canakinumab ledde emellertid till en högre grad av sepsisrelaterad död, och kardiovaskulär utveckling stoppades av tillverkaren. Dessutom visade COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial) att kolchicin med låg dos jämfört med placebo, hos patienter med nyligen hjärtinfarkt, minskade risken för kardiovaskulära händelser (HR, 0,77 ; P=0,02), liksom stroke (HR, 0,26 ).17 framtida studier behövs för att undersöka antiinflammatoriska terapier specifikt vid behandling av symptomatisk ICAD.

kirurgiska eller endovaskulära behandlingar

Stenting

trots medicinsk hantering har symptomatisk ICAD en hög risk för stroke återfall och död, vilket har motiverat utredare att hitta effektivare behandlingsmetoder, inklusive interventionella förfaranden. Den första framgångsrika intrakraniella ballongangioplastiken rapporterades 1980, och flera fallserier och retrospektiva studier har beskrivit genomförbarheten och resultaten av denna teknik.18 år 2005 godkände Food and Drug Administration Wingspan Stent-systemet för patienter med en historia av ICAD-stenos på 50% till 99% och övergående ischemisk attack/stroke medan de var på trombocythämmande behandling. En fas I-studie och 2-register visade en 30-dagars stroke mellan 4,4% och 9,6%.19 de lovande prospektiva registerdata öppnade dörren för randomiserade kliniska prövningar för att utvärdera om stentning var överlägsen medicinsk hantering ensam.

SAMMPRIS trial3 var en randomiserad kontrollerad studie som undersökte intrakraniell perkutan transluminal angioplastik och stentning med hjälp av Vingspanstentsystemet hos patienter med symtomatisk ICAD som orsakade 70% till 99% stenos. SAMMPRIS randomiserade 451 patienter till perkutan transluminal angioplastik och stentning plus aggressiv medicinsk hantering kontra aggressiv medicinsk hantering ensam. SAMMPRIS stoppades tidigt på grund av ökade 30-dagars stroke-eller dödshändelser i stentarmen jämfört med aggressiv medicinsk hantering (14,7% mot 5,8%; P=0,002). Överlägsenheten av medicinsk behandling kvarstod 2 år från indexhändelsen.20 VISSIT-studien (Vitesse intrakraniell Stentstudie för ischemisk Stroketerapi) använde ett annat stentsystem men visade också överlägsenhet av medicinsk behandling med avseende på 30-dagars slutpunkt för stroke eller död (9,4% mot 24,1%; P=0,05).21 baserat på dessa data rekommenderar de nuvarande riktlinjerna mot stentning som en första behandling för patienter med symptomatisk ICAD.9

under 2012 uppdaterade Food and Drug Administration märkningen av Vingspanstenten, vilket begränsade dess användning till specifika undergrupper av patienter. För närvarande är stenten godkänd för patienter mellan 22 och 80 år som hade stroke 2 Stroke trots medicinsk behandling, hade upplevt den senaste stroke >7 dagar före den planerade behandlingen med vingspets, hade 70% till 99% stenos på grund av ICAD, vilket var orsak till återkommande stroke, och hade gjort god återhämtning från tidigare stroke med en modifierad Rankin Scale-poäng på 3 eller mindre före vingspets behandling. WEAVE trial (Wingspan Stent System post Market Surveillance) var ett postmarket register uppdrag av Food and Drug Administration för att bedöma periprocedural säkerhet Vingspan vid behandling av symtomatisk ICAD.22 totalt mötte 152 patienter Food and Drug Administration on-label-användningen, där det var lägre än förväntat (2,6%) periprocedural stroke, intrakraniell blödning eller dödsfall, lägre än den 4% periprocedural händelsefrekvens som fastställts för interimsanalysen. VÄVDATA förstärker användningen av Vingspanstenten i en begränsad undergrupp av symptomatiska ICAD-patienter som misslyckas aggressiv medicinsk hantering. Dessutom har angioplastik föreslagits som ett potentiellt säkrare alternativ till angioplastik plus stentning, men detta behöver ytterligare studier.

nya bevis tyder på att patienter med symtomatisk ICAD med tecken på nedsatt distal perfusion eller blodflöde har högre risk för återfall med medicinsk behandling. VERITAS-studien (Vertebrobasilarflödesutvärdering och Risk för transitorisk ischemisk Attack och Stroke) visade till exempel att nedsatt distalt flöde hos patienter med symtomatisk vertebrobasilarsjukdom är en stark prediktor för återkommande händelser (HR, 11,55 ; P=0,008).23 En andra studie visade att hos patienter med symtomatisk ICAD som involverade den intrakraniella inre halspulsådern eller det proximala segmentet av den mellersta hjärnartären (MCA) var den återkommande strokesrisken högre hos dem med en tid till maximalt >6 sekunders perfusionsfördröjning av 15 ml (mot ingen)24 eller gränszon (mot icke-gränszon) infarktmönster.25 ytterligare studier behövs för att definiera de optimala tröskelvärdena för nedsatt distal perfusion eller flöde för att identifiera patienter för vilka stentning utgör en övertygande Risk till nytta profil i denna högriskpopulation.

kirurgiska alternativ

bypassoperation har studerats hos patienter med symptomatisk ateroskleros av den inre halspulsådern eller MCA. EC / IC-Bypassstudien (International Cooperative Study of Extracranial/intrakranial arteriell anastomos) randomiserade 1377 patienter med symptomatisk inre halspulsåder kontra MCA-stenos till medicinsk behandling kontra medicinsk behandling plus en bypass-procedur som gick med i ytlig temporär artär och MCA. I denna studie fanns det ingen fördel med bypass jämfört med medicinsk behandling, särskilt hos dem med svår MCA-stenos (n=109 patienter) där risken för återfall av stroke var högre hos patienter som fick bypassoperation (44% mot 23,7%; P=0,04).26

ett annat kirurgiskt alternativ är encefaloduroarteriosynangios, som har studerats omfattande hos patienter med Moyamoya-sjukdom. Preliminära data från ERSIAS-studien (Encephaloduroarteriosynangiosis revaskularisering hos patienter med symptomatisk intrakraniell arteriell stenos) visade att hos 52 patienter med svår symptomatisk inre halspulsåder eller MCA-stenos och nedsatt distal perfusion var encephaloduroarteriosynangiosis relativt säker med en 9,6% dödshastighet vid 30 dagar eller återkommande ischemisk stroke i samma territorium vid 1 år (NCT01819597). Därför kan patienter med symtomatisk ICAD och bevis på nedsatt distal perfusion eller flöde vara kandidater för inkludering i studier som bedömer säkerheten och effekten av kirurgiska revaskulariseringsförfaranden såsom encefaloduroarteriosynangios.

slutsatser

behandlingar för patienter med ICAD har utvecklats, men det är fortfarande en vanlig orsak till stroke i världen och förknippad med en relativt hög risk för återkommande stroke. Medicinsk terapi förblir vårdstandarden för patienter med ICAD, och detta inkluderar antitrombotisk terapi, aggressiv riskfaktorkontroll och livsstilsförändringar. Framtida studier behövs för att undersöka nya behandlingar inriktade på att optimera medicinsk terapi, rikta inflammation och identifiera dem som kan dra nytta av revaskulariseringsförfaranden. Dessa studier bör ta hänsyn till den underliggande strokemekanismen och inkludera patienter från Nordamerika, Asien och Europa för att maximera generaliserbarheten av deras resultat.

fotnoter