i December 2019 rapporterades ett kluster av allvarliga lunginflammationsfall av okänd orsak i Wuhan, Hubei-provinsen, Kina. Det ursprungliga klustret var epidemiologiskt kopplat till en grossistmarknad för skaldjur i Wuhan, även om många av de ursprungliga 41 Fallen senare rapporterades inte ha någon känd exponering mot marknaden (1). En ny stam av coronavirus som tillhör samma virusfamilj som orsakar allvarligt akut respiratoriskt syndrom (SARS) och Mellanöstern respiratoriskt syndrom (MERS), liksom de 4 mänskliga koronavirus som är associerade med förkylning, isolerades därefter från prover i nedre luftvägarna i 4 fall den 7 januari 2020 (2). Infektion med viruset, allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), kan vara asymptomatisk eller kan resultera i mild till svår symtomatisk sjukdom (coronavirus sjukdom 2019) (3). Den 30 januari 2020 förklarade Världshälsoorganisationen att SARS-CoV-2-utbrottet utgjorde en nödsituation för folkhälsan av internationell oro, och mer än 80 000 bekräftade fall hade rapporterats över hela världen från och med den 28 februari 2020 (4, 5). Den 31 januari 2020 meddelade US Centers for Disease Control and Prevention att alla medborgare som återvänder från Hubei-provinsen, Kina, skulle bli föremål för obligatorisk karantän i upp till 14 dagar (6).

vår nuvarande förståelse av inkubationsperioden för COVID-19 är begränsad. En tidig analys baserad på 88 bekräftade fall i kinesiska provinser utanför Wuhan, med hjälp av data om kända resor till och från Wuhan för att uppskatta exponeringsintervallet, indikerade en genomsnittlig inkubationsperiod på 6,4 dagar (95% ki, 5,6 till 7,7 dagar), med ett intervall på 2,1 till 11,1 dagar (7). En annan analys baserad på 158 bekräftade fall utanför Wuhan uppskattade en median inkubationsperiod på 5,0 dagar (CI, 4,4 till 5,6 dagar), med ett intervall på 2 till 14 dagar (8). Dessa uppskattningar överensstämmer i allmänhet med uppskattningar från 10 bekräftade fall i Kina (Genomsnittlig inkubationsperiod, 5.2 dagar ) och från kliniska rapporter om ett familjärt kluster av COVID-19 där symtomdebut inträffade 3 till 6 dagar efter antagen exponering i Wuhan (1). Dessa uppskattningar av inkubationsperioden för SARS-CoV-2 är också i linje med andra kända mänskliga koronavirus, inklusive SARS (medelvärde, 5 dagar; intervall, 2 till 14 dagar ), MERS (medelvärde, 5 till 7 dagar; intervall, 2 till 14 dagar) och icke-SARS humant koronavirus (medelvärde, 3 dagar; intervall, 2 till 5 dagar ).

inkubationsperioden kan informera flera viktiga folkhälsoaktiviteter för infektionssjukdomar, inklusive aktiv övervakning, övervakning, kontroll och modellering. Aktiv övervakning kräver att potentiellt utsatta personer kontaktar lokala hälsovårdsmyndigheter för att rapportera sin hälsotillstånd varje dag. Att förstå längden på aktiv övervakning som behövs för att begränsa risken för saknade SARS-CoV-2-infektioner är nödvändigt för hälsoavdelningarna att effektivt använda begränsade resurser. I den här artikeln ger vi uppskattningar av inkubationsperioden för COVID-19 och antalet symtomatiska infektioner som missats under olika aktiva övervakningsscenarier.

metoder

datainsamling

Vi sökte efter nyheter och folkhälsorapporter om bekräftade COVID-19-fall i områden utan känd gemenskapsöverföring, inklusive provinser, regioner och länder utanför Hubei. Vi sökte efter rapporter på både engelska och kinesiska och abstraherade de uppgifter som var nödvändiga för att uppskatta inkubationsperioden för COVID-19. Två författare granskade självständigt hela texten i varje fallrapport. Avvikelser löstes genom diskussion och konsensus.

För varje fall registrerade vi tiden för eventuell exponering för SARS-CoV-2, eventuella symptomstart, feberstart och falldetektering. Den exakta tiden för händelser användes när det var möjligt; annars definierade vi konservativa övre och nedre gränser för det möjliga intervallet för varje händelse. I de flesta fall definierades intervallet för eventuell SARS-CoV-2-exponering som tiden mellan tidigast möjliga ankomst till och senast möjliga avgång från Wuhan. För fall utan historia av resor till Wuhan men med antagen exponering för en smittsam person definierades intervallet för eventuell SARS-CoV-2-exponering som det maximala möjliga exponeringsintervallet för den smittsamma personen, inklusive tiden innan den smittsamma personen var symptomatisk. Vi tillät möjligheten till fortsatt exponering inom kända kluster (till exempel familjer som reser tillsammans) när beställningen av överföring var oklar. Vi antog att exponering alltid föregick symptomstart. Om vi inte kunde bestämma den senaste exponeringstiden från den tillgängliga fallrapporten definierade vi den övre gränsen för exponeringsintervallet för att vara den senaste möjliga tiden för symptomstart. När den tidigaste möjliga exponeringstiden inte kunde fastställas definierade vi den som 1 December 2019, datumet för symptomstart i det första kända fallet (1); Vi utförde en känslighetsanalys för valet av denna universella nedre gräns. När tidigast möjliga tid för symtomdebut inte kunde fastställas antog vi att det var den tidigaste tiden för eventuell exponering. När den senaste tiden för möjlig symptomstart inte kunde fastställas antog vi att det var den senaste tiden för möjlig falldetektering. Uppgifter om ålder, kön, bosättningsland och eventuell Exponeringsväg samlades också in.

statistisk analys

fall inkluderades i analysen om vi hade information om exponeringsintervallet för SARS-CoV-2 och symptomstart. Vi uppskattade inkubationstiden med hjälp av en tidigare beskriven parametrisk accelererad feltidsmodell (13). För vår primära analys antog vi att inkubationstiden följer en log-normalfördelning, vilket ses i andra akuta respiratoriska virusinfektioner (12). Vi passar modellen till alla observationer, såväl som till endast fall där patienten hade feber och endast de som upptäcktes inom eller utanför Kina i delmängdsanalyser. Slutligen passar vi också 3 andra vanliga inkubationsperiodfördelningar (gamma, Weibull och Erlang). Vi uppskattade median inkubationstid och viktiga kvantiler (2,5: e, 25: e, 75: e och 97,5: e percentilen) tillsammans med deras bootstrapped CIs för varje modell.

med hjälp av dessa uppskattningar av inkubationsperioden kvantifierade vi det förväntade antalet oupptäckta symptomatiska fall i ett aktivt övervakningsprogram och anpassade en metod som beskrivs av Reich och kollegor (14). Vi stod för varierande varaktighet för det aktiva övervakningsprogrammet (1 till 28 dagar) och individuell risk för symptomatisk infektion (låg risk: 1-i-10 000 risk för infektion; medelrisk: 1-i-1000 chans; hög risk: 1-i-100 Chans; infekterad: 1-i-1 chans). För varje bootstrapped uppsättning parameteruppskattningar från log-normal-modellen beräknade vi sannolikheten för att en symptomatisk infektion utvecklades efter ett aktivt övervakningsprogram med en given längd för en given risknivå. Denna modell förutsätter konservativt att personer utsätts för SARS-CoV-2 omedelbart före det aktiva övervakningsprogrammet och förutsätter perfekt konstaterande av symptomatiska fall som utvecklas under aktiv övervakning. Vi rapporterar medelvärdet och 99: e percentilen av det förväntade antalet oupptäckta symptomatiska fall för varje aktivt övervakningsscenario.

alla uppskattningar är baserade på personer som utvecklade symtom, och detta arbete gör inga slutsatser om asymptomatisk infektion med SARS-CoV-2. Analyserna utfördes med hjälp av coarseDataTools och activemonitr-paketen i R statistical programming language, version 3.6.2 (R Foundation for Statistical Computing). All kod och data finns på https://github.com/HopkinsIDD/ncov_incubation(släpp vid tidpunkten för inlämning vid https://zenodo.org/record/3692048) (15).

Finansieringskällans Roll

resultaten och slutsatserna i detta manuskript är författarnas och representerar inte nödvändigtvis åsikterna från US Centers for Disease Control and Prevention, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institute of General Medical Sciences och Alexander von Humboldt Foundation. Finansiärerna hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, förberedelse av manuskriptet eller beslutet att lämna in manuskriptet för publicering.

resultat

Vi samlade in data från 181 fall med bekräftad SARS-CoV-2-infektion som upptäcktes utanför Hubei-provinsen före den 24 februari 2020 (Tabell 1). Av dessa var 69 (38%) kvinnor, 108 män (60%) och 4 (2%) av okänt kön. Medianåldern var 44,5 år (interkvartilt intervall, 34,0 till 55,5 år). Fall samlades in från 24 länder och regioner utanför Kina (n = 108) och 25 provinser inom Kina (n = 73). De flesta fall (n = 161) hade en känd ny historia av resor till eller bosättning i Wuhan; andra hade bevis på kontakt med resenärer från Hubei eller personer med känd infektion. Bland dem som utvecklade symtom i samhället var mediantiden från symptomstart till sjukhusvistelse 1,2 dagar (intervall 0,2 till 29,9 dagar) (Figur 1).

Tabell 1. Egenskaper hos patienter med bekräftad COVID-19 ingår i denna analys (n = 181)*

När vi passade den log-normala modellen i alla fall uppskattade vi medianinkubationsperioden för COVID-19 till 5,1 dagar (CI, 4,5 till 5,8 dagar) (Figur 2). Vi uppskattade att färre än 2.5% av de infekterade personerna kommer att visa symtom inom 2,2 dagar (CI, 1,8 till 2,9 dagar) efter exponering, och symptomstart kommer att inträffa inom 11,5 dagar (CI, 8,2 till 15,6 dagar) för 97,5% av de infekterade personerna. Uppskattningen av dispersionsparametern var 1,52 (CI, 1,32 till 1,72) och den uppskattade genomsnittliga inkubationsperioden var 5,5 dagar.

för att kontrollera eventuell bias från symtom på hosta eller ont i halsen, som kunde ha orsakats av andra vanligare patogener, utförde vi samma analys på delmängden fall med känd tid för feberstart (n = 99), med tiden från exponering för feber som inkubationstid. Vi uppskattade medianinkubationsperioden till feberstart att vara 5,7 dagar (CI, 4,9 till 6,8 dagar), med 2,5% av personerna som upplever feber inom 2,6 dagar (CI, 2,1 till 3,7 dagar) och 97,5% har feber inom 12,5 dagar (CI, 8,2 till 17,7 dagar) efter exponering.eftersom antaganden om förekomsten av lokal överföring och därmed perioden för eventuell exponering kan vara mindre fast inom Kina, analyserade vi också endast fall som upptäcktes utanför Kina (n = 108). Medianinkubationsperioden för dessa fall var 5, 5 dagar (CI, 4, 4 till 7, 0 dagar), med 95% – intervallet från 2, 1 (CI, 1, 5 till 3, 2) till 14, 7 (CI, 7, 4 till 22, 6) dagar. Alternativt kan personer som lämnade Kina representera en delmängd av personer med längre inkubationsperioder, personer som kunde resa internationellt före symptomstart inom Kina eller personer som kan ha valt att fördröja rapporteringsskyltarna tills de lämnade Kina. Baserat på fall som upptäckts i Kina (n = 73) är medianinkubationsperioden 4,8 dagar (CI, 4,2 till 5,6 dagar), med ett 95% intervall på 2,5 (CI, 1,9 till 3,5) till 9,2 (CI, 6,4 till 12,5) dagar. Fullständiga resultat av dessa känslighetsanalyser presenteras i Tabellbilaga 1.

Tabellbilaga 1. Percentiler av SARS-CoV-2 inkubationsperiod från valda känslighetsanalyser *

vi passar andra vanliga parametriseringar av inkubationsperioden (gamma -, Weibull-och Erlang-distributioner). Inkubationsperiodens uppskattningar för dessa alternativa parametriseringar liknade dem från log-normal-modellen (Tabellbilaga 2).

Tabellbilaga 2. Parameterberäkningar för olika parametriska fördelningar av inkubationsperioden för SARS-CoV – 2 med 181 bekräftade fall*

Med tanke på dessa uppskattningar av inkubationsperioden förutspådde vi antalet symptomatiska infektioner som vi förväntar oss att missa under ett aktivt övervakningsprogram. Vi klassificerade personer som hög risk om de har en 1-i-100 chans att utveckla en symptomatisk infektion efter exponering. För ett aktivt övervakningsprogram som varar i 7 dagar är det förväntade antalet symtomatiska infektioner som missats för varje 10 000 högriskpersoner som övervakas 21,2 (99: e percentilen, 36,5) (Tabell 2 och figur 3). Efter 14 dagar är det högst osannolikt att ytterligare symtomatiska infektioner skulle vara oupptäckta bland högriskpersoner (medelvärde 1,0 oupptäckta infektioner per 10 000 personer ). Betydande osäkerhet kvarstår emellertid i klassificeringen av personer som ”hög”, ”medium” eller ”låg” risk för att vara symptomatisk, och denna metod beaktar inte rollen som asymptomatisk infektion. Vi har skapat en applikation för att uppskatta andelen missade COVID-19-fall över en aktiv övervakningstid upp till 100 dagar och olika befolkningsrisknivåer (16).

Tabell 2. Förväntat antal symptomatiska SARS-CoV-2-infektioner som inte skulle upptäckas under aktiv övervakning, givet varierande Övervakningstider och risker för symptomatisk infektion efter exponering*

diskussion

Vi presenterar uppskattningar av inkubationsperioden för den nya koronavirussjukdomen (COVID-19) som uppstod i Wuhan, Hubei-provinsen, Kina, 2019. Vi uppskattade medianinkubationsperioden för COVID-19 till 5,1 dagar och förväntar oss att nästan alla infekterade personer som har symtom kommer att göra det inom 12 dagar efter infektion. Vi fann att den nuvarande perioden av aktiv övervakning som rekommenderas av US Centers for Disease Control and Prevention (14 dagar) stöds väl av bevisen (6). Symtomatisk sjukdom är ofta förknippad med överförbarhet av en patogen. Med tanke på de senaste bevisen på SARS-CoV-2-överföring av mildt symptomatiska och asymptomatiska personer (17, 18) noterar vi dock att tiden från exponering för smittsamhet (latent period) kan vara kortare än den inkubationsperiod som uppskattas här, med viktiga konsekvenser för överföringsdynamiken.

våra resultat överensstämmer i stort sett med andra uppskattningar av inkubationsperioden (1, 7-9). Vår analys, som baserades på 181 bekräftade COVID-19-fall, gjorde mer konservativa antaganden om det möjliga fönstret för symptomstart och potentialen för fortsatt exponering genom överföringskluster utanför Wuhan. Observera att användningen av fasta tider för symptomstart, som används i 3 av de 4 tidigare analyserna, kommer att trunkera inkubationsperiodens fördelning genom att antingen minska den maximala möjliga inkubationsperioden (om tidigast möjliga tid för symptomstart används) eller öka minsta möjliga inkubationsperiod (om mittpunkten eller senast möjliga tid för symptomstart används). Därför står användningen av ett symptomfönster mer exakt för full fördelning av möjliga inkubationsperioder.även om våra resultat stöder aktuella förslag om karantänens längd eller aktiv övervakning av personer som potentiellt utsätts för SARS-CoV-2, kan längre övervakningsperioder vara motiverade i extrema fall. Bland de som är smittade och kommer att utveckla symtom förväntar vi oss att 101 av 10 000 (99: e percentilen, 482) kommer att göra det efter slutet av en 14-dagars övervakningsperiod (Tabell 2 och figur 3), och våra analyser utesluter inte att denna uppskattning är högre. Även om det är viktigt att väga kostnaderna för att utvidga aktiv övervakning eller karantän mot de potentiella eller upplevda kostnaderna för att inte identifiera ett symptomatiskt fall, kan det finnas högriskscenarier (till exempel en sjukvårdspersonal som vårdade en COVID-19-patient medan han inte bär personlig skyddsutrustning) där det kan vara klokt att förlänga perioden för aktiv övervakning.

denna analys har flera viktiga begränsningar. Våra data inkluderar tidiga fallrapporter, med tillhörande osäkerhet i exponeringsintervallen och symptomstart. Vi har använt konservativa gränser för eventuell exponering och symptomstart där exakta tider inte var kända, men det kan finnas ytterligare felaktigheter i dessa data som vi inte har beaktat. Vi har uteslutande övervägt rapporterade, bekräftade fall av COVID-19, som kan överrepresentera inlagda personer och andra med svåra symtom, även om vi noterar att andelen upptäckta lindriga fall har ökat när övervaknings-och övervakningssystem har stärkts. Inkubationstiden för dessa allvarliga fall kan skilja sig från den för mindre allvarliga eller subkliniska infektioner och är vanligtvis inte en tillämplig åtgärd för dem med asymptomatiska infektioner.

vår modell antar en konstant risk för SARS-CoV-2-infektion i Wuhan från 1 December 2019 till 30 januari 2020, baserat på datumet för symptomstart av det första kända fallet och den senast kända möjliga exponeringen inom Wuhan i vår datamängd. Detta är en förenkling av infektionsrisken, med tanke på att utbrottet har skiftat från ett troligt utbrott med gemensam källa i samband med en skaldjursmarknad till överföring från människa till människa. Dessutom antyder fylogenetisk analys av 38 SARS-CoV-2 genom att viruset kan ha cirkulerat före December 2019 (19). För att testa känsligheten hos våra uppskattningar för det antagandet utförde vi en analys där fall med okända lägre exponeringsgränser sattes till 1 December 2018, ett helt år tidigare än i vår primära analys. Att ändra detta antagande hade liten effekt på uppskattningarna av medianen (0,2 dagar längre än för den totala uppskattningen) och den 97,5: e kvantilen (0,1 dagar längre) av inkubationsperioden. I datamängder som våra, där vi har adekvata observationer med väldefinierade minsta och maximala möjliga inkubationsperioder i många fall, har förlängning av den universella nedre gränsen liten betydelse för de övergripande uppskattningarna.

detta arbete ger ytterligare bevis för en median inkubationsperiod för COVID-19 på cirka 5 dagar, liknande SARS. Förutsatt att infektion inträffar vid inledningen av övervakningen, tyder våra uppskattningar på att 101 av 10 000 fall kommer att utveckla symtom efter 14 dagars aktiv övervakning eller karantän. Huruvida denna hastighet är acceptabel beror på den förväntade risken för infektion i befolkningen som övervakas och anses bedöma kostnaden för saknade Fall (14). Att kombinera dessa bedömningar med de uppskattningar som presenteras här kan hjälpa folkhälsoansvariga att fastställa rationella och evidensbaserade COVID-19-kontrollpolicyer.

• 1. Huang C, Wang Y , Li X, et al. Kliniska egenskaper hos patienter infekterade med 2019 nytt coronavirus i Wuhan, Kina. Lancet. 2020;395:497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5 CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 2. Zhu N, Zhang D , Wang W, et al. China Novel Coronavirus Investigating and Research Team, ett nytt coronavirus från patienter med lunginflammation i Kina, 2019. N Engl J Med. 2020;382:727-733. doi: 10.1056/NEJMoa2001017 CrossrefMedlineGoogle forskare
• 3. Den Nya Coronavirus Lunginflammation Emergency Response Epidemiology Team. De epidemiologiska egenskaperna hos ett utbrott av 2019 nya Koronavirussjukdomar (COVID-19) – Kina, 2020. Kina CDC Weekly. 2020;2:113-22. Google Scholar
• 4. Världshälsoorganisationen. Coronavirus sjukdom 2019 (COVID – 19): Situationsrapport-38. 27 februari 2020. Nås på www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200227-sitrep-38-covid-19.pdf?sfvrsn=9f98940c_2 den 28 februari 2020. Google Scholar
• 5. Världshälsoorganisationen. Uttalande om det andra mötet i International Health Regulations (2005) Emergency Committee angående utbrottet av nytt coronavirus (2019-nCoV). 30 januari 2020. Nås på www.who.int/news-room/detail/30-01-2020-statement-on-the-second-meeting-of-the-international-health-regulations-(2005)-emergency-committee-regarding-the-outbreak-of-novel-coronavirus-(2019-ncov) den 31 januari 2020. Google Scholar
• 6. Vita Huset. Press Briefing av medlemmar av presidentens Coronavirus Task Force. 31 januari 2020. Åtkomst på www.whitehouse.gov/briefings-uttalanden / press-briefing-medlemmar-presidenter-coronavirus-task-force den 1 februari 2020. Google Scholar
• 7. Backer Ja, Klinkenberg D, och Wallinga J . Inkubationsperiod för 2019 nya koronavirusinfektioner (2019-nCoV) bland resenärer från Wuhan, Kina, 20-28 januari 2020. Euro Surveill. 2020;25. doi: 10.2807 / 1560-7917.ES.2020.25.5.2000062 CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 8. Linton NM, Kobayashi T , Yang Y, et al. Inkubationsperiod och andra epidemiologiska egenskaper hos 2019 nya koronavirusinfektioner med rätt trunkering: en statistisk analys av offentligt tillgängliga ärendeuppgifter. J Clin Med. 2020;9. doi: 10.3390 / jcm9020538 CrossrefMedlineGoogle forskare
• 9. Li Q, Guan X , Wu P, et al. Tidig överföringsdynamik i Wuhan, Kina, av ny koronavirusinfekterad lunginflammation. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2001316 CrossrefMedlineGoogle forskare
• 10. Det är en av de mest kända. Sjukhusutbrott Utredningsgrupp. Undersökning av ett nosokomialt utbrott av allvarligt akut respiratoriskt syndrom (SARS) i Toronto, Kanada. CMAJ. 2003;169:285-92. MedlineGoogle Scholar
• 11. Virlogeux V, Fang VJ , Park M, et al. Jämförelse av inkubationsperiodfördelning av humana infektioner med MERS-CoV i Sydkorea och Saudiarabien. Sci Rep. 2016; 6: 35839. doi: 10.1038/srep35839 CrossrefMedlineGoogle forskare
• 12. Lessler J, Reich NG , Brookmeyer R, et al. Inkubationsperioder av akuta respiratoriska virusinfektioner: en systematisk granskning. Lancet Infektera Dis. 2009;9:291-300. doi: 10.1016 / S1473-3099 (09)70069-6 CrossrefMedlineGoogle forskare
• 13. Reich NG, Lessler J, Cummings DA, et al. Uppskatta inkubationsperiodfördelningar med grova data. Stat Med. 2009;28:2769-84. doi: 10.1002 / sim.3659 CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 14. Reich NG, Lessler J , Varma JK, et al. Kvantifiera risken och kostnaden för aktiv övervakning av infektionssjukdomar. Sci Rep. 2018; 8: 1093. doi: 10.1038 / s41598-018-19406-X CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 15. Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. Uppskatta inkubationstiden för det nya koronaviruset (COVID-19) baserat på offentligt rapporterade fall med grova dataverktyg. 2020. Åtkomst till https://github.com/HopkinsIDD/ncov_incubation den 3 mars 2020. Google Scholar
• 16. Fastställande av varaktighet för aktiv övervakning. Åtkomst till https://iddynamics.jhsph.edu/apps/shiny/activemonitr den 28 februari 2020. Google Scholar
• 17. Chan JF, Yuan S , Kok KH, et al. Ett familjärt kluster av lunginflammation associerat med det nya koronaviruset 2019 som indikerar överföring från person till person: en studie av ett familjekluster. Lancet. 2020;395:514-523. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30154-9 CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 18. Rothe C, Schunk M, Sothmann P, et al. Överföring av 2019-nCoV-infektion från en asymptomatisk kontakt i Tyskland . N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMc2001468 CrossrefMedlineGoogle forskare
• 19. Genomic epidemiology of novel coronavirus (HCoV-19). 2020. Accessed at https://nextstrain.org/ncov on 29 January 2020. Google Scholar