genetik och diagnos av lysosomala lagringssjukdomar

alla LSD utom för två, Fabry sjukdom och MPS typ II (Hunter sjukdom), ärvs som autosomala recessiva egenskaper. Fabry och Hunter sjukdomar ärvs som X-länkade recessiva egenskaper. De flesta mutationer som orsakar individuella LSD resulterar i enstaka aminosyraförändringar i enzymets polypeptidkedja, vilket resulterar i frånvarande eller defekt funktion. Generna som kodar för de flesta lysosomala proteiner har klonats, och det finns ingen uppenbar kluster av dessa gener i genomet. I vissa fall har icke-funktionella pseudogener också beskrivits, som kan eller inte kan transkriberas eller översättas till ett icke-funktionellt protein. Även om det inte finns någon gruppering av de lysosomala generna, uppvisar de flesta samordnat transkriptionellt beteende och regleras av TFEB.4,17 i LSDs translokeras TFEB ofta från cytoplasman till kärnan för att ”aktivera” uttryck av andra lysosomala proteiner och förbättra lysosomal biogenes. Detta är en mekanism genom vilken celler försöker kompensera för lysosomal dysfunktion. Men eftersom de nybildade lysosomerna i dessa sjukdomar kommer att behålla samma primära metaboliska defekt, kan detta leda till förstärkning av sjukdomspatologin.

de muterade proteinerna hos LSD-patienter kan vara stabila och levereras till lysosomer (om än med reducerad katalytisk funktion) eller kan vara instabila med endast partiell eller frånvarande leverans till lysosomer. Effekterna av de enskilda mutationerna kan också vara cell-och vävnadsspecifika beroende på enzymernas normala uttrycksmönster. I allmänhet utvecklar heterozygota” bärare ” av enstaka mutationer i en lysosomal gen inte kliniska symtom på sjukdomen, utom i de X-länkade störningarna. Till exempel, i Fabrys sjukdom kan X-inaktiveringsmönster leda till kluster av celler utan enzymaktivitet, och kvinnliga individer som bär en Jacobs-galaktosidas kan en mutation utveckla sjukdomsrelaterad patologi.18 dessutom är en lysosomal gen, SMPD1 som kodar för syra sfingomyelinas (ASM), känd för att vara ”faderligt präglad” (dvs., företrädesvis uttryckt från moderkromosomen), vilket tyder på att typ A och B NPD-individer som ärver ”allvarliga” smpd1-mutationer på moderkromosomen kan påverkas mer allvarligt än de som ärver samma mutationer från faderkromosomen.19 Detta föreslår också att någon typ A och B NPD bärare individer med maternellt härledda mutationer kan uppvisa kliniska eller laboratorie manifestationer av sjukdomen, och det finns minst en rapport som dokumenterar mycket låga serum högdensitetslipoproteinnivåer hos sådana bärare individer.20

diagnostiska analyser för patienter som misstänks ha LSD förlitar sig i allmänhet på mätning av specifika enzymatiska aktiviteter i isolerade leukocyter, odlade fibroblaster eller transformerade lymfoblaster. För vissa störningar finns bäraridentifiering och prenatal diagnos också tillgängliga. Eftersom detektion av de enskilda enzymaktiviteterna ofta är komplex (t. ex. naturliga substrat, tvättmedel och andra specifika analysförhållanden) rekommenderas att den enzymatiska bekräftelsen av misstänkta fall utförs i specialiserade laboratorier med erfarenhet av dessa metoder. Dessutom, eftersom i de flesta LSDs leukocyter och hudfibroblaster inte är de kliniskt relevanta celltyperna, är dessa analysmetoder i bästa fall indirekta mått på det defekta lysosomala proteinets funktion vid de patologiska ställena. Av denna anledning är det i allmänhet inte tillförlitligt att förutsäga det kliniska resultatet från dessa in vitro-mätningar.21 till exempel har celler från patienter med den infantila, neurologiska formen av ASM-bristfällig NPD (Typ A) och den senare debut, icke-neurologiska formen (typ B) ofta liknande kvarvarande enzymatiska aktiviteter, även om deras kliniska förlopp är markant annorlunda. Detta återspeglar sannolikt funktionen hos de enskilda mutanta ASM-polypeptiderna i hjärnan. Många andra exempel finns också för andra LSD: er, vilket utgör en unik utmaning för att förutsäga fenotypiska resultat hos nydiagnostiserade patienter.

som redan nämnts har många genetiska avvikelser identifierats för de flesta av de enskilda LSD: erna. För de flesta sjukdomar har flera mutationer hittats, och majoriteten av dessa är unika (dvs privata) för enskilda familjer. För vissa LSD finns det emellertid specifika populationer som kan ha återkommande mutationer orsakade av grundareffekter och/eller konsanguinitet, vilket underlättar användningen av DNA-baserade screeningmetoder för detektering av LSD. Detta har mest effektivt översatts till klinisk användning i Ashkenazi judiska befolkningen, där relativt litet antal mutationer står för flera LSD.22 Detta har lett till inrättandet av en DNA-baserad ”Judisk genetisk sjukdom” screeningpanel och populationsbaserad identifiering av bärarindivider för samma sjukdom. Sådana individer hänvisas till genetisk rådgivning för att hjälpa till med familjeplanering och graviditetsutfall val. Genomförandet av sådan screening har lett till en dramatisk minskning av förekomsten av vissa sjukdomar inom denna population (t.ex. infantil Tay–Sachs sjukdom) och kommer sannolikt att leda till förebyggande av andra störningar också. Den snabba utvecklingen av kostnadseffektiva sekvenseringsmetoder med hög genomströmning är också sannolikt att öppna andra populationer och störningar för dessa DNA-baserade screeningmetoder.23 Det är emellertid viktigt att notera att de funktionella konsekvenserna av de flesta DNA-abnormiteter på proteinfunktionen inte har bekräftats, och därför bör DNA-baserade metoder inte användas för att förutsäga kliniska resultat hos patienter om inte de biokemiska konsekvenserna av dessa abnormiteter är helt etablerade. I allmänhet bör bekräftelse av ett misstänkt LSD-fall åstadkommas genom både enzymatiska och DNA-baserade studier, och i endast sällsynta fall är dessa laboratorietester användbara för att förutsäga kliniska resultat.