råtta

i råtta glomerulär skleros är överlägset det viktigaste glomerulära tillståndet och spontan utveckling av öppen glomerulonefrit är en ovanlig spontan lesion. Normala råttor kan emellertid utveckla asymptomatiska mesangiala avlagringar av immunoglobuliner i en tidig ålder som inte åtföljs av komplement som stöder konceptet att de representerar normala filtreringsrester av cirkulerande makromolekyler.120 råttan har emellertid använts i stor utsträckning som en djurmodell för immunmedierad glomerulonefrit av både immunkomplex och antiglomerulära källarmembranformer under många år. Begrepp om immunmekanismer involverade i human glomerulonefrit har härletts från dessa modeller.121

den klassiska formen av immunkomplex sjukdom är serumsjukdom. Detta utvecklas hos råttor efter injektion av en enda stor mängd främmande protein (akut serumsjukdom) eller upprepade injektioner av främmande protein eller serum (kronisk serumsjukdom). Glomerulonefrit kan också produceras hos råtta genom tidigare subkutan administrering av bovint serumalbumin i ofullständigt Freunds adjuvans följt av upprepad injektion av antigenet.122 (många av dessa råttmodeller av glomerulonefrit använder adjuvans, särskilt Freunds fullständiga eller ofullständiga adjuvans. Freunds kompletta adjuvans består av en mineralolja, ett emulgeringsmedel och Mycobacterium tuberculosis eller Mycobacterium butyricum. Freunds ofullständiga adjuvans utelämnar mykobakterier. När dessa substanser injiceras ensamma i råttor kan glomerulonefrit som kännetecknas av proliferation av endotel-och mesangialceller och infiltration av neutrofiler resultera.123,132) tidiga förändringar kännetecknas av mild mesangial hypercellularitet och mesangiala avlagringar av IgG, C3 och bovint serumalbumin eller annat injicerat antigen. Efter uppkomsten av proteinuri uppträder diffus proliferation av kapillärceller, ackumulering av polymorfonukleära leukocyter, fokal förtjockning av glomerulära kapillärväggar och segmentell fibrinoidnekros. Elektronmikroskopi avslöjar subepitelial, subendotelial och tillfällig intramembranös och mesangial elektron täta avlagringar och förlust av epitelfotprocesser.

en annan form av immunkomplex sjukdom kännetecknas av glomerulära avlagringar som innehåller komplex som består av auto-antikropp och autologa antigener (autolog immunkomplex sjukdom eller Heymann nefrit). Detta producerades ursprungligen genom intraperitoneal injektion av råttor med homologa njurhomogenater i Freunds adjuvans men det kan induceras av små mängder renalt tubulärt antigenpreparat som ges i Freunds adjuvans.123,124 denna form av glomerulonefrit representerar huvudmodellen för human membranös glomerulonefrit.121

det verkar som om det injicerade preparatet njurhomogenater stimulerar produktionen av autoantikroppar mot ett 300 kDa borstgränsglykolipoprotein (RTEa5, gp330, megalin) uttryckt på ytan av proximala tubuler. Denna antikropp tros reagera och binda antigena mål belägna på podocyter som bildar immunkomplex in situ och provocerar glomerulär skada.121,125,126 detta målantigen hos råtta är frånvarande hos människor men det har nyligen visats att m-typ fosfolipid A2-receptorn kan vara ett jämförbart antigen i en betydande del av fallen.127,128 utvecklingen av Heymann nefrit påverkas av immuniseringsschema, typ av adjuvans och stam av råtta. Lewis råttor är känsliga, Fischer råttor mindre så och Sprague-Dawley mycket mer resistenta.129 histologiskt kännetecknas Heymann nefrit av förtjockning av de glomerulära kapillärslingorna. Spikar ses på epitelsidan av källarmembranet i silvermetenaminfärgade sektioner och granulära och elektron täta avlagringar av IGG är också närvarande.130

en ytterligare typ av immunmedierad mesangioproliferativ glomerulonefrit kan induceras hos Lewis-råttor genom injektion av Thy-1-antikropp. Denna antikropp binder till Thy – 1-antigen på mesangiala celler vilket resulterar i en komplementmedierad mesangiolys följt av mesangial hypercellularitet. Det leder till glomerulär mikroaneurysmbildning, proteinuri och hematuri. Det finns en glomerulär tillströmning av polymorfonukleära celler och makrofager som har särskiljande roller i den inflammatoriska processen i denna modell.131

administrering av kvicksilverklorid till vissa stammar av råttor kan också inducera en immunkomplex form av glomerulonefrit även om dess patologiska och immunfunktioner varierar mellan stammar. I råttans patogenes är osäker även om kvicksilver har en hög affinitet för njuren och kan bilda kovalenta bindningar med svavelgrupper och har visat sig producera en T-lymfocytberoende polyklonal aktivering av B-lymfocyter hos bruna Norska råttor.133

Antiglomerulär källarmembranantikroppssjukdom eller Masugi nefrit produceras genom intravenös injektion av heterologa antikroppar mot glomerulärt källarmembran. Detta utförs vanligtvis hos råttor eller kaniner. Detta används för att modellera Goodpastures sjukdom, en autoimmun sjukdom medierad av antiglomerulärt källarmembran och kännetecknas av crescentisk glomerulonefrit med linjär immunofluorescerande färgning för IgG på det glomerulära källarmembranet. Det presenterar vanligtvis som akut njursvikt som ofta åtföljs av livshotande lungblödning. Det har nyligen visats att antikroppsmålen exponerade epitoper som ett resultat av konformationella förändringar av den heterotrimera delen av den icke-kollagenösa (NC1) domänen av typ IV kollagen i källarmembranet.134-136 utlösande orsaker är okända även om exponering för kolväten och cigarettrök är postulerade predisponeringsfaktorer hos människor.

utvecklingen av detta tillstånd hos råttor kan delas in i två faser. Den första börjar strax efter injektion av antikropp och resulterar i dess fixering till det glomerulära källarmembranet (heterolog fas). Den andra delen börjar flera dagar senare när värdantikroppar kombineras med det heterologa kubaglobulin i källarmembranet (autolog fas). Båda typerna av immunoglobulin kan demonstreras som ett kontinuerligt linjärt mönster som är karakteristiskt för källarmembransjukdom. Detta mönster står i kontrast till de typiska granulära avsättningarna av immunkomplex sjukdom. Mikroskopiskt är glomerulära förändringar beroende av typen och källan till antigen och testarten och djurstammen. Tidiga förändringar kännetecknas av ackumulering av mononukleära celler i glomerulära kapillärer, svullnad och fokal avlägsnande av endotelceller följt av neutrofil infiltration. Kapselhäftningar och halvmåner innefattande prolifererande epitelceller med makrofager bildas även om dosen av antikropp kan vara kritisk vid utvecklingen av halvmåner.137 immunisering med den icke-kollagenösa (NC1) domänen i A3-kedjan av typ IV kollagen har visat sig resultera i bildandet av crescentisk glomerulonefrit och lungblödning.138