fria fettsyror (FFAs) frigörs från lipoproteiner med lipoproteinlipas (LPL) och går in i adipocyten, där de återmonteras i triglycerider genom att förestra dem på glycerol. Mänsklig fettvävnad innehåller cirka 87% lipider.

det finns ett konstant flöde av FFAs som kommer in och lämnar fettvävnad. Nettoriktningen för detta flöde styrs av insulin och leptin—om insulin är förhöjt, finns det ett nettoinåtflöde av FFA, och endast när insulin är lågt kan FFA lämna fettvävnad. Insulinsekretion stimuleras av högt blodsocker, vilket är resultatet av att konsumera kolhydrater.

hos människor kontrolleras lipolys (hydrolys av triglycerider till fria fettsyror) genom balanserad kontroll av lipolytiska B-adrenerga receptorer och A2A-adrenerg receptormedierad antilipolys.

fettceller har en viktig fysiologisk roll för att upprätthålla triglycerid-och fria fettsyranivåer samt bestämma insulinresistens. Bukfett har en annan metabolisk profil-är mer benägna att inducera insulinresistens. Detta förklarar i stor utsträckning varför central fetma är en markör för nedsatt glukostolerans och är en oberoende riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom (även i frånvaro av diabetes mellitus och högt blodtryck). Studier av kvinnliga apor vid Wake Forest University (2009) upptäckte att individer som lider av högre stress har högre nivåer av visceralt fett i sina kroppar. Detta föreslår en möjlig orsakssamband mellan de två, där stress främjar ackumulering av visceralt fett, vilket i sin tur orsakar hormonella och metaboliska förändringar som bidrar till hjärtsjukdomar och andra hälsoproblem.

de senaste framstegen inom bioteknik har möjliggjort skörd av vuxna stamceller från fettvävnad, vilket möjliggör stimulering av vävnadsåterväxt med hjälp av patientens egna celler. Dessutom kan fett-härledda stamceller från både människor och djur enligt uppgift effektivt omprogrammeras till inducerade pluripotenta stamceller utan behov av matarceller. Användningen av patientens egna celler minskar risken för vävnadsavstötning och undviker etiska problem i samband med användningen av mänskliga embryonala stamceller. En växande mängd bevis tyder också på att olika fettdepåer (dvs. buk, omental, perikardial) ger fett-härledda stamceller med olika egenskaper. Dessa depåberoende funktioner inkluderar proliferationshastighet, immunofenotyp, differentieringspotential, genuttryck samt känslighet för hypoxiska odlingsförhållanden. Syrenivåer verkar spela en viktig roll på ämnesomsättningen och i allmänhet funktionen hos fett-härledda stamceller.

fettvävnad är en viktig perifer källa till aromatas hos både män och kvinnor, vilket bidrar till produktionen av östradiol.

fett härledda hormoner inkluderar:

• Adiponectin
• Resistin
• Plasminogenaktivatorhämmare-1 (PAI-1)
• TNFa
• IL-6
• Leptin
• östradiol (E2)

fettvävnader utsöndrar också en typ av cytokiner (cell-till-cell-signalproteiner) som kallas adipokiner (adiposa cytokiner), som spelar en roll i fetma-associerade komplikationer. Perivaskulär fettvävnad frigör adipokiner såsom adiponectin som påverkar kontraktilfunktionen hos de kärl som de omger.

brun fatEdit

brun fettcell

brunt fett eller brun fettvävnad (BAT) är en specialiserad form av fettvävnad som är viktig för adaptiv termogenes hos människor och andra däggdjur. BAT kan generera värme genom att” koppla ur ” andningskedjan för oxidativ fosforylering i mitokondrier genom vävnadsspecifikt uttryck av kopplings protein 1 (UCP1). BAT ligger främst runt halsen och stora blodkärl i bröstkorgen, där det effektivt kan verka i värmeväxling. BAT aktiveras robust vid kall exponering genom frisättning av katekolaminer från sympatiska nerver som resulterar i UCP1-aktivering. BAT-aktivering kan också uppstå som svar på övermatning. UCP1-aktivitet stimuleras av långkedjiga fettsyror som produceras efter aktivering av en adrenerg receptor. UCP1 föreslås fungera som en fettsyraproton symporter, även om den exakta mekanismen ännu inte har klargjorts. Däremot hämmas UCP1 av ATP, ADP och GTP.

försök att simulera denna process farmakologiskt har hittills inte lyckats. Tekniker för att manipulera differentieringen av” brunt fett ” kan bli en mekanism för viktminskningsterapi i framtiden, vilket uppmuntrar tillväxten av vävnad med denna specialiserade metabolism utan att inducera den i andra organ.

fram till nyligen ansågs brun fettvävnad främst vara begränsad till spädbarn hos människor, men nya bevis har nu upphävt den tron. Metaboliskt aktiv vävnad med temperaturrespons som liknar brun fett rapporterades först i nacken och stammen hos vissa mänskliga vuxna 2007, och närvaron av brun fett hos humana vuxna verifierades senare histologiskt i samma anatomiska regioner.

Beige fett och Wat browningEdit

Browning av WAT, även kallad ”beiging”, uppstår när adipocyter inom WAT depåer utvecklar egenskaper hos BAT. Beige adipocyter får ett multilokulärt utseende (innehållande flera lipiddroppar) och ökar uttrycket av kopplingsprotein 1 (UCP1). På så sätt blir dessa normalt energilagrande adipocyter energifrisättande adipocyter.

kaloriförbränningskapaciteten hos brunt och beige fett har studerats omfattande eftersom forskningsinsatser fokuserar på terapier riktade mot behandling av fetma och diabetes. Läkemedlet 2,4-dinitrofenol, som också fungerar som en kemisk uncoupler på samma sätt som UCP1, användes för viktminskning på 1930-talet. det avbröts dock snabbt när överdriven dosering ledde till negativa biverkningar inklusive hypertermi och död. 3-agonister, som CL316,243, har också utvecklats och testats på människor. Användningen av sådana läkemedel har dock visat sig i stort sett misslyckad på grund av flera utmaningar, inklusive varierande artreceptorspecificitet och dålig oral biotillgänglighet.

kall är en primär regulator för BAT-processer och inducerar Wat browning. Browning som svar på kronisk kall exponering har dokumenterats väl och är en reversibel process. En studie på möss visade att kallinducerad brunning kan vändas fullständigt på 21 dagar, med mätbara minskningar av UCP1 sett inom en 24-timmarsperiod. En studie av Rosenwald et al. avslöjade att när djuren utsätts för en kall miljö kommer samma adipocyter att anta en beige fenotyp, vilket tyder på att beige adipocyter behålls.

transkriptionella regulatorer, liksom ett växande antal andra faktorer, reglerar induktion av beige fett. Fyra regulatorer av transkription är centrala för Wat browning och fungerar som mål för många av de molekyler som är kända för att påverka denna process. Dessa inkluderar peroxisom proliferatoraktiverad receptor gamma (PPARy), PR-domän innehållande 16 (PRDM16), peroxisom proliferatoraktiverad receptor gamma-koaktivator 1 alfa (PGC-1 kg) och tidig B-Cellfaktor-2 (EBF2).

listan över molekyler som påverkar browning har vuxit i direkt proportion till populariteten för detta ämne och utvecklas ständigt när mer kunskap förvärvas. Bland dessa molekyler är irisin och fibroblasttillväxtfaktor 21 (FGF21), som har studerats väl och tros vara viktiga regulatorer för brunning. Irisin utsöndras från muskler som svar på träning och har visat sig öka brunningen genom att verka på beige preadipocyter. FGF21, ett hormon som utsöndras huvudsakligen av levern, har fått ett stort intresse efter att ha identifierats som en potent stimulator för glukosupptag och en browning-regulator genom dess effekter på PGC-1 kg. Det ökar i BAT under kall exponering och tros hjälpa till i resistens mot dietinducerad fetma FGF21 kan också utsöndras som svar på träning och en lågproteindiet, även om den senare inte har undersökts noggrant. Data från dessa studier tyder på att miljöfaktorer som kost och motion kan vara viktiga medlare av browning. Hos möss fann man att beiging kan ske genom produktion av metionin-enkefalinpeptider av typ 2 medfödda lymfoida celler som svar på interleukin 33.

Genomics and bioinformatics tools to study browningEdit

På grund av fettvävnadens komplexa natur och en växande lista över browning regulatoriska molekyler finns stor potential för användning av bioinformatikverktyg för att förbättra studier inom detta område. Studier av Wat browning har haft stor nytta av framsteg inom dessa tekniker, eftersom beige fett snabbt blir populärt som ett terapeutiskt mål för behandling av fetma och diabetes.

DNA microarray är ett bioinformatikverktyg som används för att kvantifiera uttrycksnivåer av olika gener samtidigt och har använts i stor utsträckning i studien av fettvävnad. En sådan studie använde mikroarrayanalys i samband med uppfinningsrikedom IPA-programvara för att titta på förändringar i Wat-och BAT-genuttryck när möss utsattes för temperaturer på 28 och 6 C. De mest signifikant upp – och nedreglerade generna identifierades sedan och användes för analys av differentiellt uttryckta vägar. Det upptäcktes att många av de vägar som uppregleras i WAT efter kall exponering också uttrycks starkt i BAT, såsom oxidativ fosforylering, fettsyrametabolism och pyruvatmetabolism. Detta tyder på att några av adipocyterna bytte till en beige fenotyp vid 6 C. M C. M. används också mikroarrayanalys för att visa att insulinbrist hämmar differentieringen av beige adipocyter men stör inte deras kapacitet för brunning. Dessa två studier visar potentialen för användning av mikroarray i studien av WAT browning.

RNA-sekvensering (RNA-Seq) är ett kraftfullt beräkningsverktyg som möjliggör kvantifiering av RNA-uttryck för alla gener inom ett prov. Att integrera RNA-Seq i browning-studier är av stort värde, eftersom det ger bättre specificitet, känslighet och en mer omfattande översikt över genuttryck än andra metoder. RNA-Seq har använts i både humana och musstudier i ett försök karakterisera beige adipocyter enligt deras genuttrycksprofiler och för att identifiera potentiella terapeutiska molekyler som kan inducera beige fenotypen. En sådan studie använde RNA-Seq för att jämföra genuttrycksprofiler av Wat från möss av vildtyp (WT) och de som överuttrycker tidig B-Cellfaktor-2 (EBF2). WAT från de transgena djuren uppvisade ett brunt fettgenprogram och hade minskat WAT-specifikt genuttryck jämfört med WT-mössen. Således har EBF2 identifierats som en potentiell terapeutisk molekyl för att inducera beiging.

kromatin immunoprecipitation med sekvensering (ChIP-seq) är en metod som används för att identifiera proteinbindningsställen på DNA och bedöma histonmodifieringar. Detta verktyg har möjliggjort undersökning av epigenetisk reglering av brunning och hjälper till att belysa de mekanismer genom vilka protein-DNA-interaktioner stimulerar differentieringen av beige adipocyter. Studier som observerar kromatinlandskapen hos beige adipocyter har funnit att adipogenes av dessa celler är resultatet av bildandet av cellspecifika kromatinlandskap, som reglerar transkriptionsprogrammet och i slutändan kontrollerar differentiering. Med hjälp av ChIP-seq i kombination med andra verktyg har nya studier identifierat över 30 transkriptionella och epigenetiska faktorer som påverkar beige adipocytutveckling.

GeneticsEdit

den sparsamma genhypotesen (även kallad hungershypotesen) säger att i vissa populationer skulle kroppen vara effektivare för att behålla fett i tider med mycket, vilket ger större motstånd mot svält i tider med matbrist. Denna hypotes, ursprungligen framskriden i samband med glukosmetabolism och insulinresistens, har diskrediterats av fysiska antropologer, fysiologer och den ursprungliga förespråkaren för tanken själv med avseende på det sammanhanget, även om den enligt dess utvecklare förblir ”lika livskraftig som när den först avancerade” i andra sammanhang.1995, Jeffrey Friedman, i sitt hemvist vid Rockefeller University, tillsammans med Rudolph Leibel, Douglas Coleman et al. upptäckte proteinet leptin som den genetiskt överviktiga musen saknade. Leptin produceras i den vita fettvävnaden och signalerar till hypotalamus. När leptinnivåerna sjunker tolkar kroppen detta som en förlust av energi och hungern ökar. Möss som saknar detta protein äter tills de är fyra gånger sin normala storlek.

Leptin spelar emellertid en annan roll i dietinducerad fetma hos gnagare och människor. Eftersom adipocyter producerar leptin, är leptinnivåerna förhöjda hos överviktiga. Men hungern kvarstår, och—när leptinnivåerna sjunker på grund av viktminskning-ökar hungern. Droppen av leptin ses bättre som en svältsignal än ökningen av leptin som en mättnadssignal. Emellertid är förhöjt leptin i fetma känt som leptinresistens. De förändringar som uppstår i hypotalamus för att resultera i leptinresistens vid fetma är för närvarande fokus för fetma forskning.

gendefekter i leptingenen (ob) är sällsynta vid mänsklig fetma. Från och med juli 2010 har endast 14 individer från fem familjer identifierats över hela världen som bär en muterad ob—gen (varav en var den första någonsin identifierade orsaken till genetisk fetma hos människor)—två familjer av pakistanskt ursprung som bor i Storbritannien, en familj som bor i Turkiet, en i Egypten och en i Österrike-och två andra familjer har hittats som bär en muterad ob-receptor. Andra har identifierats som genetiskt delvis bristfälliga i leptin, och hos dessa individer kan leptinnivåer i den låga änden av det normala intervallet förutsäga fetma.

flera mutationer av gener som involverar melanokortinerna (används i hjärnsignalering associerad med aptit) och deras receptorer har också identifierats som orsakar fetma i en större del av befolkningen än leptinmutationer.

fysiska egenskaperredigera

fettvävnad har en densitet av ~0,9 g / ml. Således kommer en person med mer fettvävnad att flyta lättare än en person med samma vikt med mer muskelvävnad, eftersom muskelvävnad har en densitet på 1,06 g/ml.