Baklofen, tizanidin och botulinumtoxin A, medel som används för att behandla störningar i muskelton, har studerats som potentiella förebyggande behandlingar för migrän, huvudvärk av spänningstyp och andra relaterade störningar. Det mest omfattande arbetet har slutförts med botulinumtoxin A. Det finns emellertid fortfarande en brist på välkontrollerade kliniska prövningar med detta medel, och totalt sett har det varit motstridiga och ofta tvetydiga resultat: studier av dess användning vid migränhuvudvärk har föreslagit effekt, medan de av spänningshuvudvärk inte har visat signifikanta bevis på effektivitet. Det fanns få signifikanta biverkningar associerade med användningen av botulinumtoxin A i dessa studier. Mekanismen genom vilken botulinumtoxin A kan fungera för att förhindra huvudvärk är inte klar. Även om förändringar i muskelton kan spela en roll i läkemedlets effekt, kan centrala mekanismer såsom effekter på neuropeptider som är involverade i patogenesen av migrän också vara relevanta. Ytterligare kliniskt prövningsarbete pågår för att bestämma optimala administrationsscheman och val av injektionsplatser med botulinumtoxin A för specifika huvudvärkstörningar. Det har varit begränsad studie av användningen av baclofen, ett medel som verkar centralt via GABA(A) receptorer, i migrän och klusterhuvudvärk, med endast två öppna studier som hittills genomförts. Båda dessa studier stöder användningen av baclofen vid förebyggande behandling av huvudvärk.Tizanidin, som kan ha både en perifer och en central mekanism i locus ceruleus vid migränhuvudvärk, har studerats i flera kliniska prövningar. Även om den primära verkningsmekanismen för detta medel är, som klonidin, som en alfa-adrenoceptoragonist, har den liten antihypertensiv effekt. Öppna studier av tizanidin har visat att det är användbart vid kronisk huvudvärk. En välkontrollerad studie, utförd som en uppföljning av en öppen studie i förebyggande behandling av kronisk daglig huvudvärk, rapporterade tizanidin som statistiskt signifikant fördel jämfört med placebo. Också av intresse är dess användning i samband med ett långverkande NSAID för att hjälpa till vid behandling av rebound huvudvärk som åtföljer avbrytande av överanvända akuta migränterapier. Sammanfattningsvis, även om det är begränsat, föreslår studierna effekten av botulinumtoxin A, baklofen och tizanidin vid primära huvudvärkstörningar.