för behandling av menopausala symtom bör HRT endast initieras för symtom som påverkar livskvaliteten negativt. I samtliga fall bör en noggrann bedömning av riskerna och fördelarna göras minst en gång per år och HRT bör endast fortsätta så länge nyttan överväger risken.

bevis för riskerna med HRT vid behandling av för tidig klimakteriet är begränsad. På grund av den låga absoluta risken hos yngre kvinnor kan emellertid balansen mellan fördelar och risker för dessa kvinnor vara gynnsammare än hos äldre kvinnor.

medicinsk undersökning/uppföljning

innan HRT initieras eller återinstiftas, bör en fullständig personlig och familjemedicinsk historia tas. Fysisk (inklusive bäcken och bröst) undersökning bör vägledas av detta och av kontraindikationer och varningar för användning. Under behandlingen rekommenderas regelbundna kontroller av en frekvens och natur anpassad till den enskilda kvinnan. Kvinnor bör informeras om vilka förändringar i deras bröst som ska rapporteras till sin läkare eller sjuksköterska (se bröstcancer nedan). Undersökningar, inklusive mammografi, bör utföras i enlighet med för närvarande accepterade screeningmetoder, modifierade till individens kliniska behov.

tillstånd som behöver övervakas

om något av följande tillstånd föreligger, har inträffat tidigare och / eller har förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling, ska patienten övervakas noggrant. Det bör beaktas att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras under behandling med Evorel, särskilt:

leiomyom (livmoderfibrer) eller endometrios

en historia av eller riskfaktorer för tromboemboliska störningar (se nedan)

-riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. 1: a gradens ärftlighet för bröstcancer

– hypertoni

– leversjukdomar (t. ex. leveradenom)

– diabetes mellitus med eller utan vaskulär involvering

– kolelithiasis

– migrän eller (svår) huvudvärk

– systemisk lupus erythematosus.

– en historia av endometrial hyperplasi (se nedan)

– epilepsi

– astma

– otoskleros

– ärftligt angioödem

– mastopati

tillstånd som kräver övervakning under östrogenbehandling:

• östrogener kan orsaka vätskeretention. Hjärt-eller njurdysfunktion bör observeras noggrant

• störningar eller lätt nedsatt leverfunktion

• tidigare kolestatisk gulsot

• befintlig hypertriglyceridemi. Sällsynta fall av stora ökningar av plasmatriglycerider som leder till pankreatit har rapporterats vid östrogenbehandling i detta tillstånd

orsaker till omedelbart avbrytande av behandlingen:

behandlingen ska avbrytas om en kontraindikation upptäcks och i följande situationer:

• gulsot eller försämring av leverfunktionen

• signifikant ökning av blodtrycket

• ny debut av migrän-typ huvudvärk

• graviditet.

Endometrial hyperplasi

hos kvinnor med intakt livmoder ökar risken för endometrial hyperplasi och karcinom när östrogener administreras ensamt under längre perioder. Den rapporterade ökningen av risken för endometriecancer bland enbart östrogenanvändare varierar från 2 till 12 gånger större jämfört med icke-användare, beroende på behandlingstiden och östrogendosen (se Avsnitt 4.8). Efter avslutad behandling kan risken förbli förhöjd i minst 10 år.

östrogenbehandling

från 1 till 5 år hos kvinnor med livmoder har uppskattats öka risken för endometriecancer 3 gånger (från en livslängdsrisk på cirka 3% för en kvinna i åldern 50 år), med effekter som kvarstår i flera år efter att östrogen har stoppats. Tillägg av ett progestogen i 12 14 dagar per cykel eller kontinuerlig kombinerad östrogen/progestogen behandling hos icke-hysterektomiserade kvinnor minskar denna risk kraftigt.

även om progestogenbehandling under minst 10 dagar per cykel minskar risken för endometriehyperplasi, vilket kan vara en föregångare till endometriecancer, rekommenderas 12-14 dagar per cykel för att maximera endometrieskyddet. En sådan Sekventiell östrogen / östrogen-progestogen regim resulterar i cyklisk blödning hos majoriteten av kvinnorna.

För Evorel 75 och 100 har endometrial säkerhet för tillsatta progestogener inte studerats.

genombrottsblödning och spotting kan inträffa under de första månaderna av behandlingen. Om genombrottsblödning eller spotting uppträder efter en tid på behandlingen eller fortsätter efter att behandlingen har avbrutits, bör orsaken undersökas, vilket kan inkludera endometrialbiopsi för att utesluta endometrial malignitet.

oopposerad östrogenstimulering kan leda till premalign eller malign transformation i de återstående foci av endometrios. Därför bör tillägg av ett progestogen till östrogenersättningsterapi övervägas hos kvinnor som har genomgått hysterektomi på grund av endometrios om de är kända för att ha kvarvarande endometrios.

bröstcancer

det övergripande beviset visar en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som tar kombinerat östrogen-progestogen eller östrogen-endast HRT, som är beroende av hur länge HRT tas.

kombinerad östrogen-progestogen terapi:

den randomiserade placebokontrollerade studien Women ’ s Health Initiative study (WHI) och en metaanalys av prospektiva epidemiologiska studier är konsekventa när det gäller att hitta en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som tar kombinerat östrogen-progestogen för HRT som blir uppenbart efter cirka 3 (1-4) år (se Avsnitt 4.8).

endast östrogenbehandling:

WHI-studien fann ingen ökning av risken för bröstcancer hos hysterektomiserade kvinnor som använde enbart östrogen HRT. Observationsstudier har oftast rapporterat en liten ökning av risken för bröstcancer som är lägre än hos användare av kombinationer av östrogen-progestogen (se Avsnitt 4.8).

resultat från en stor metaanalys visade att efter avslutad behandling kommer överskottsrisken att minska med tiden och den tid som behövs för att återgå till baslinjen beror på varaktigheten av tidigare HRT-användning. När HRT togs i mer än 5 år kan risken kvarstå i 10 år eller mer.

HRT, särskilt östrogen-progestogen kombinerad behandling, ökar densiteten hos mammografiska bilder som kan påverka den radiologiska detekteringen av bröstcancer negativt.

äggstockscancer

äggstockscancer är mycket sällsynt än bröstcancer. Epidemiologiska bevis från en stor metaanalys tyder på en något ökad risk hos kvinnor som tar enbart östrogen eller kombinerat östrogen-progestogen HRT, vilket blir uppenbart inom 5 års användning och minskar med tiden efter avslutad behandling. Vissa andra studier, inklusive WHI-studien, tyder på att användningen av kombinerade HRT kan vara förknippad med en liknande eller något mindre risk (se Avsnitt 4.8).

venös tromboemboli

HRT är associerad med en högre relativ risk för att utveckla venös tromboemboli (VTE), dvs djup ventrombos eller lungemboli. En randomiserad kontrollerad studie och epidemiologiska studier fann en två till trefaldig högre risk för användare jämfört med icke-användare. För icke-användare uppskattas att antalet fall av VTE som kommer att inträffa under en 5-årsperiod är cirka 3 per 1000 kvinnor i åldern 50-59 år och 8 per 1000 kvinnor i åldern 60-69 år. Det uppskattas att hos friska kvinnor som använder kombinerad oral HRT i 5 år kommer antalet ytterligare fall av VTE under en 5-årsperiod att vara mellan 2 och 6 (bästa uppskattning = 4) per 1000 kvinnor i åldern 50-59 år och mellan 5 och 15 (bästa uppskattning = 9) per 1000 kvinnor i åldern 60-69 år. Förekomsten av en sådan händelse är mer sannolikt under det första året av HRT än senare.allmänt erkända riskfaktorer för VTE inkluderar en personlig historia eller familjehistoria, användning av östrogener, äldre ålder, svår fetma (BMI > 30 kg/m2), graviditet/postpartumperiod, cancer och systemisk lupus erythematosus (SLE). Det finns ingen överenskommelse om åderbråckens möjliga roll i VTE.

patienter med en historia av VTE eller kända trombofila tillstånd har en ökad risk för VTE. HRT kan lägga till denna risk. Personlig eller stark familjehistoria av tromboemboli eller återkommande spontan abort bör undersökas för att utesluta en trombofil predisposition. Till dess att en grundlig utvärdering av trombofila faktorer har gjorts eller antikoagulerande behandling initierats, bör användning av HRT hos sådana patienter betraktas som kontraindicerad. Kvinnor som redan behandlas med antikoagulantia kräver noggrann övervägning av nytta-risken för användning av HRT.

risken för VTE kan tillfälligt ökas vid långvarig immobilisering, större trauma eller större operation. Liksom hos alla postoperativa patienter bör noggrann uppmärksamhet ägnas åt profylaktiska åtgärder för att förhindra VTE efter operation. Om långvarig immobilisering kan följa valbar kirurgi, särskilt buk-eller ortopedisk kirurgi i nedre extremiteterna, bör man överväga att tillfälligt stoppa HRT 4 till 6 veckor tidigare, om möjligt. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan är helt mobiliserad.

om VTE utvecklas efter initiering av behandling, ska läkemedlet avbrytas. Patienterna ska uppmanas att kontakta sina läkare omedelbart när de är medvetna om ett potentiellt Trombo-emboliskt symptom (t.ex. smärtsam svullnad i ett ben, plötslig smärta i bröstet, andnöd).

kranskärlssjukdom (CAD)

det finns inga bevis från randomiserade kontrollerade studier för skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan befintlig CAD som fick kombinerat östrogen-progestagen eller östrogen – endast HRT.

endast östrogen: randomiserade kontrollerade data fann ingen ökad risk för CAD hos hysterektomiserade kvinnor som använde enbart östrogenbehandling.

kombinerad östrogen-progestogen behandling: den relativa risken för CAD vid användning av kombinerat östrogen-progestogen HRT är något ökad. Den absoluta risken för CAD är starkt beroende av ålder. Antalet extra fall av CAD på grund av östrogen-progestogen användning är mycket lågt hos friska kvinnor nära klimakteriet, men kommer att öka med mer avancerad ålder

Stroke

en stor randomiserad klinisk studie (WHI-studie) fann, som ett sekundärt resultat, en ökad risk för ischemisk stroke hos friska kvinnor under behandling med kontinuerliga kombinerade konjugerade östrogener och medroxiprogesteronacetat (mpa). För kvinnor som inte använder HRT uppskattas att antalet fall av stroke som kommer att inträffa under en 5-årsperiod är cirka 3 per 1000 kvinnor i åldern 50-59 år och 11 per 1000 kvinnor i åldern 60-69 år. Det uppskattas att för kvinnor som använder konjugerade östrogener och MPA i 5 år kommer antalet ytterligare fall att vara mellan 0 och 3 (bästa uppskattning = 1) per 1000 användare i åldern 50-59 år och mellan 1 och 9 (bästa uppskattning = 4) per 1000 användare i åldern 60-69 år. Det är okänt om den ökade risken också sträcker sig till andra HRT-produkter.

kombinerad östrogen-progestogen-och östrogenbehandling är förknippad med en upp till 1, 5-faldig ökning av risken för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tid sedan klimakteriet eller användningstiden. Eftersom baslinjerisken för stroke är starkt åldersberoende kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern.

andra tillstånd

östrogener ökar sköldkörtelbindande globulin (TBG), vilket leder till ökat cirkulerande totalt sköldkörtelhormon, mätt med proteinbundet jod (PBI), T4-nivåer (per kolumn eller genom radioimmunanalys) eller T3-nivåer (genom radioimmunanalys). T3-hartsupptaget minskar, vilket återspeglar den förhöjda TBG. Fria T4-och fria T3-koncentrationer är oförändrade. Andra bindande proteiner kan vara förhöjda i serum, dvs kortikoidbindande globulin (CBG), könshormonbindande globulin (SHBG) som leder till ökade cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. Fria eller biologiska aktiva hormonkoncentrationer är oförändrade. Andra plasmaproteiner kan ökas (angiotensinogen/reninsubstrat, alfa-i – antitrypsin, ceruloplasmin).

Chloasma kan ibland förekomma, särskilt hos kvinnor med en historia av chloasma gravidarum. Kvinnor med tendens till kloasma bör minimera exponeringen för solen eller ultraviolett strålning medan de tar HRT.

demens

HRT-användning förbättrar inte kognitiv funktion. Det finns vissa tecken på ökad risk för sannolik demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad eller östrogen endast HRT efter 65 års ålder.

Evorel ska inte användas som preventivmedel. Kvinnor i fertil ålder bör rådas att använda icke-hormonella preventivmedel för att undvika graviditet.