demografi och familjehistoria

totalt 130 patienter med Leigh-syndrom registrerades i studien, bland vilka 11 syskonpar. Det fanns en liten manlig övervikt (78 män; 52 kvinnor). Majoriteten av patienterna var Europeiska (73,1%), följt av nordafrikaner (9,2%), turkar (3,8%), kurder (2,3%) och andra etniska grupper (11,6%).

Föräldrakonsanguinitet var närvarande hos 31 patienter från 24 familjer. Dessa var Europeiska (n = 7), nordafrikanska (n = 7), Turkiska (n = 4), kurdiska (n = 2), pakistanska (n = 2), libanesiska (n = 1) och irakiska (N = 1). Förekomsten av mitokondriella störningar som inte uppfyllde kriterierna för Leigh-syndrom rapporterades hos syskon till tre av våra patienter med Leigh-syndrom. Två av dem, en med neonatal encefalopati och en annan med infantil kardiomyopati dog tidigt och obduktion utfördes inte. Den tredje hänvisar till ett syskon med kliniska egenskaper och kurs som liknar sin bror med Leigh-syndrom, men utan de neuroimaging-fynd som beskrivs i vårt inklusionskriterium (ii).

onormala neurologiska fynd rapporterades hos tre mödrar till barn med Leigh-syndrom, som bar samma mutationer som sina barn-två med PDHc-brist och en med en patogen mutation i MT-ATP6. En av dessa mödrar led av polyneuropati och ataxi, en mamma hade avsiktlig tremor, hyperreflexi i nedre extremiteterna, pes cavus och svårigheter att gå på klackar, och den tredje mamman hade både avsiktlig och vilande tremor.

perinatal historia

19 patienter (14, 6%) föddes för tidigt födda. De flesta graviditeter var händelselösa (77,7%); de vanligaste orsakerna till komplicerad graviditet var preeklampsi och oligohydramnios. 13 patienter (10,0%) föddes små för graviditetsåldern, medan två patienter presenterade intrauterin tillväxtbegränsning. Mikrocefali var uppenbart vid födseln hos sex patienter (4,6%). Medianvärdet för Apgar-poäng vid 1, 5 och 10 minuter var 9-9-10 (Q25: 7-9-9; Q75: 9-10-10). Nio patienter (6,9%) hade andningssvårigheter vid födseln, varav åtta krävde följande ingrepp: intubation/ventilation (n = 4), syre med mask (n = 2) och nasal CPAP (n = 2). 30 patienter (23, 1%) rapporterades ha haft patologiska tecken vid födseln, som förutom andningssvårigheter var hypotoni / diskighet (n = 7); hjärtkomplikationer (n = 5); mjölksyraacidos( n = 4); matnings – / sugsvårigheter (n = 3); dysmaturi (n = 2); hypoglykemi (n = 2); hyperbilirubinemi (n = 2); hyperammonemi (n = 2); epileptiska anfall (n = 1); hypertoni (n = 1); kontrakturer (n = 1), dysmorfa egenskaper (n = 1) och ökat plasmalaktat med hyponatremi (n = 1).

sjukdomsuppkomst och ålder vid diagnostisk testning

medianåldern för sjukdomsuppkomst var 7 månader, med 80,8% före 2 års ålder (Figur 1). Ingen skillnad mellan könen observerades avseende ålder av debut (p = 0,775). Perinatal sjukdomsuppkomst rapporterades hos 17 patienter (13.1%), medan tre patienter rapporterades ha intrauterin debut. En av dessa patienter hade kardiomegali och förstorade ventriklar och germinolytiska cyster på prenatal ultraljud, liksom hypotoni och laktacidos vid födseln; genetisk etiologi hos denna patient är fortfarande okänd. Den andra patienten med rapporterad intrauterin debut som presenterades med kontrakturer vid födseln hade en Apgar-poäng på 2-5-8 och andningskomplikationer som krävde intubation. Denna patient visade sig ha SUCLA2-mutationer. Den tredje patienten hade MT-ND3-associerat Leigh-syndrom och en okänd perinatal historia.

Medianåldern för sjukdomsuppkomsten.

patienterna med den senaste åldern för debut-över den 90: e percentilen av åldersfördelningen för alla inkluderade patienter-var 13 patienter med ålder för debut över 4, 9 år. Deras kliniska presentationer och sjukdomsförlopp sammanfattas i Tabell 1.

patienterna genomgick diagnostisk testning för misstänkt mitokondriell sjukdom vid en medianålder av 2, 3 år (interkvartilt intervall Q25-Q75: 0,8-6,3 år). Mediantiden från sjukdomsuppkomst till diagnostisk testning var 0,9 år (interkvartilt intervall Q25-Q75: 0,2-3,1 år).

kliniska egenskaper vid debut

Leigh syndrom uppvisade initialt onormala motoriska fynd hos de allra flesta patienter (82,8%). Andra vanliga särdrag var onormala okulära fynd (25,0%), utfodrings – /sugsvårigheter (14,1%), epileptiska anfall (13,3%) och misslyckande att trivas (10,2%). De kliniska egenskaperna vid början i förhållande till ålder vid början visas i Figur 2.

översikt över kliniska egenskaper vid början.

kliniska egenskaper under hela sjukdomsförloppet

en översikt över patienternas kliniska egenskaper visas i Tabell 2. De vanligaste kliniska särdragen var onormala motoriska fynd (99,2%), följt av onormala okulära fynd (60,8%) (Tabell 2). Mer än hälften av patienterna hade minst tre drabbade organsystem under sjukdomsförloppet. De tre mest involverade systemen var det motoriska, visuella och gastrointestinala systemet (Tabell 2).

onormala motoriska fynd

hypotoni var det vanligaste motoriska fyndet (74,6%), följt av onormala senreflexer (47,7%) och dystoni (44,6%) (tabell 3). De vanligaste motoriska egenskaperna var hypotoni hos 59,2%, onormala senreflexer (14,6%) och ataxi (12,3%) (ytterligare Fil 2: Tabell S2). Förhållandet mellan motoriska fynd vid början och ålder vid början av Leigh syndrom visas i Figur 3. Dystonia, spasticity, hypertonia and choreoathetosis were less frequent at onset but developed later in the disease course (Additional file 2: Table S2).

Abnormal motor findings at onset in relation to age of onset.

onormala okulära fynd

onormala okulära fynd förekom hos 79 patienter (60,8%), de vanligaste var nystagmus (23,8%), följt av strabismus (19,2%), synnedsättning (16,2%), optisk atrofi (14,6%), ptos (13,1%) och oftalmoplegi (12,3%).

epileptiska anfall

epileptiska anfall rapporterades hos 51 patienter (39, 2%) och klassificerades enligt ILAE enligt följande: generaliserade anfall (22, 3%), fokala anfall (14, 6%) och epileptiska spasmer (6, 1%). I undergruppen av patienter med generaliserade anfall rapporterades myokloniska anfall hos åtta patienter och frånvaro epilepsi hos tre patienter. Resistens mot antiepileptisk behandling rapporterades hos 16 patienter.

Andningsdysfunktion

Andningsdysfunktion var närvarande hos 37,7% med hyperventilation och / eller onormalt andningsmönster som den vanligaste typen (20,0%), följt av apnoea (16,1%), obstruktiv eller restriktiv andningssjukdom (13,8%) och central hypoventilation (10,0%).

hjärtdysfunktion

hjärtdysfunktion var närvarande hos 23 patienter (17.7%), med mer än hälften med hypertrofisk kardiomyopati (9,2%). Arytmi / ledningsdefekter rapporterades hos fem patienter och dilaterad kardiomyopati rapporterades hos två patienter.

andra kliniska egenskaper

59 patienter manifesterade med utfodringssvårigheter (45, 4%) tillräckliga för att kräva rörmatning (20, 0%) och/eller gastrostomi (33, 0%). Mental retardation hittades hos 48 patienter (36,9%). Svårighetsgraden av mental retardation klassificerades som mild hos 11 patienter, måttlig hos 17, svår hos 15, djup hos tre och ospecificerad hos två patienter. Hörselnedsättning identifierades hos 25 patienter och var sensorineural hos 22, ledande hos två och blandad hos en patient. Leverdysfunktion var närvarande hos 16 patienter (12, 3%), med förhöjda levertransaminaser hos 12; strukturella avvikelser definierade av ultraljud eller biopsi, inklusive leverstatos och/eller fibros hos fyra; svår leversvikt hos två och hepatomegali hos två patienter. Mikrocefali var närvarande hos 15 patienter (11, 5%).

andra rapporterade fynd i fallande frekvensordning var: gastro-intestinal dysfunktion – inklusive förstoppning, diarre, dysfagi, kräkningar, gastrit, megakolon, tarmförlamning (11,5%); dysartri (11,5%); hyperhidros/överdriven svettning (9,2%); motorfördröjning (9,2%); perifer neuropati (6,9%); skolios (6,9%); talfördröjning (6,1%); njursvikt (5,4%); sömnstörningar (2,3%); hypotermi/hypertermi (2,3%); psykotiska störningar (1, 5%) och hematologisk dysfunktion hos två patienter, varav en hade b-talassemi mindre och en annan utvecklade anemi och trombocytopeni senare under sjukdomsförloppet.

biokemiska, histologiska och genetiska fynd

de viktigaste biokemiska, histologiska och genetiska fynden sammanfattas i Tabell 4. 25% av patienterna med tillgängliga laktatvärden hade ett maximalt laktat i blod och/eller cerebrospinalvätska (CSF) under eller lika med 2, 4 mmol/l, vilket ansågs vara normalt. Av de patienter med normala laktatnivåer under hela sjukdomsförloppet hade 10 patienter genetiskt verifierad sjukdom (Tabell 4). Förhöjt laktat i CSF (>2.4 mmol/l) var associerad med tidig debut av Leigh syndrom före 6 månaders ålder (p = 0,013), förekomst av hypotoni (p = 0,002), akuta exacerbationer och/eller återfall (p = 0,014), hjärnstamskador på neuroimaging (p = 0,002) och frånvaro av dystoni (p = 0,011). Inga korrelationer hittades mellan laktatnivåer i CSF och en historia av anfall, andra onormala kliniska fynd än hypotoni, specifika neuroimaging-fynd eller överlevnadsresultatet.

onormal enzymaktivitet i andningskedjan hittades hos 70% av de undersökta patienterna, varav den vanligaste var komplex i-brist. Hos 24 av 57 patienter med onormala histologiska fynd i muskeln hittades minst ett av följande: Cytokrom c-oxidasbrist, succinatdehydrogenasbrist, ragged röda fibrer och tecken på onormal mitokondriell proliferation. Genetisk etiologi bekräftades hos 77 patienter (59, 2%) varav nukleära DNA-mutationer var mycket vanligare än mitokondriella DNA-mutationer (37, 7% respektive 21, 5%) (Tabell 4).

akuta exacerbationer

studiepopulationen följdes upp under en mediantid på 9,6 år från sjukdomsuppkomsten. Totalt upplevde 56,9% av patienterna minst en akut exacerbation som krävde sjukhusvistelse under sin sjukdomsförlopp, 43.8% under föregående år. Av dessa hade en fjärdedel minst tre exacerbationer under föregående år. Intensivvård krävdes hos 39,2% av sjukhuspatienterna. Den främsta orsaken till akut exacerbation var infektion (60,8%); andra orsaker inkluderade andningskomplikationer (13,5%), strokeliknande episoder (4,0%) och dålig näring eller uttorkning (4,0%).

Överlevnadsstatus

53 patienter levde vid tidpunkten för dataanalys (40, 8%), 51 var döda (39, 2%) och 26 (20, 0%) förlorades för uppföljning. Medianåldern vid döden var 2,4 år (intervall: 1 månad – 21 år). Mediantiden från sjukdomsuppkomsten till döden var 1,8 år. Främsta dödsorsakerna var respiratoriska komplikationer (51,0%), progression av Leigh syndrom (17,6%) eller infektion (17,6%). Överlevnadsanalysen för studiepopulationen visas i Figur 4.

Kaplan-Meier överlevnadskurva.

faktorer associerade med akuta exacerbationer och/eller återfall

följande faktorer analyserades med hjälp av en univariat analys: kön, ålder vid början under kontra över 6 månader, patologiska tecken vid födseln, komplex IV-brist, genetiskt verifierad sjukdom, mitokondriella DNA-mutationer, kärnmutationer, närvaro av specifika genetiska defekter (dvs. SUKLA2; slc19a3; surf1; mt-atp6; mitochondrial NADH dehydrogenas subenheter 1 till 6), muskelpatologi, hjärnstamdysfunktion vid neuroimaging, basal ganglia dysfunktion ensam vid neuroimaging och närvaro av någon av följande kliniska egenskaper – dystoni, ataxi, epileptiska anfall, hjärtdysfunktion, misslyckande att trivas, leverdysfunktion. Av dessa visade närvaron av patologiska tecken vid födseln och en historia av epileptiska anfall en signifikant samband med högre förekomst av akuta exacerbationer och/eller återfall. Förekomsten av basal ganglia dysfunktion enbart vid neuroimaging var signifikant associerad med lägre förekomst av akuta exacerbationer och/eller återfall.

Vi testade sedan dessa faktorer med hjälp av multipel logistisk regressionsanalys. Detta bekräftade att förekomsten av patologiska tecken vid födseln och en historia av epileptiska anfall är de två faktorerna signifikant associerade med högre förekomst av akuta exacerbationer och/eller återfall (p = 0,0081 respektive p = 0,0005).

faktorer associerade med överlevnad

samma faktorer analyserades för deras samband med patientöverlevnad, tillsammans med förekomsten av akuta exacerbationer/återfall och krav på intensivvård. Den univariata analysen visade att följande var förknippade med sämre överlevnad: ålder av början under eller lika med 6 månader, historia av epileptiska anfall, misslyckande att trivas, sjukhusvistelse på intensivvårdsavdelning, genetiskt verifierad sjukdom, SLC19A3 mutationer, mt.8993 t> g-mutation, SURF1-mutationer och hjärnstamskador vid neuroimaging. Den multivariata analysen bekräftade att ålder av början före 6 månader, misslyckande att trivas, hjärnstamskador på neuroimaging och krav på intensivvård är prediktorer för sämre överlevnad (figurerna 5, 6, 7 och 8, ytterligare fil 3: Figur S1).

Kaplan-Meier överlevnadskurva för sjukdomsuppkomst före kontra efter 6 månaders ålder.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of failure to thrive.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of treatment in intensive care unit (ICU).

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without brainstem lesions on neuroimaging.