patienter som uppvisar djup ventrombos (DVT) i avsaknad av identifierbara riskfaktorer sägs ha en oprovocerad eller idiopatisk DVT. Återkommande händelser är mycket vanligare hos dessa patienter (10% jämfört med 3% vid 1 år) jämfört med patienter med en DVT provocerad av en reversibel riskfaktor, och sådana händelser utgör ett stort vårdproblem.1 tre månaders antikoagulation är tillräcklig för att minska risken för återkommande trombos relaterad till den initiala DVT. Men när behandlingen avbryts ökar risken för återfall dramatiskt. Det har föreslagits att 30% till 50% av patienterna upplever återfall vid 10 år.2,3 faktorer som är förknippade med en högre sannolikhet för återfall är manligt kön, förhöjd D-dimer, ofullständig upplösning av DVT, kroppsmassindex 30 och posttrombotiskt syndrom.4 faktum är att ett antal verktyg har utvecklats för att bestämma risken för återfall efter DVT.

artikel Se p 1062

i det nuvarande behandlingsparadigmet utvärderas patienter med oprovocerad DVT för långvarig antikoagulation efter initial behandling med 3 till 6 månaders antikoagulation. Riskerna för större blödningar under långvarig behandling vägs periodiskt mot fördelarna med fortsatt antikoagulation hos högriskpatienter. Data som stöder detta tillvägagångssätt kommer från 4 studier som visar en minskning av återkommande venös tromboembolism (VTE) med 90% med förlängd konventionell dos vitamin K-antagonister (VKA) terapi.5 större blödningar förekommer hos 20 per 1000 patienter, och ännu finns inget validerat prediktionsverktyg för att förutsäga risk / nyttoförhållande för förlängd behandling.6 faktorer associerade med ökad risk för blödning inkluderar avancerad ålder >75 år, historia av gastrointestinal blödning, icke-kardioembolisk stroke, njur-eller leversjukdom, samtidig användning av trombocytaggregationshämmande medel och dålig kontroll av antikoagulation.5 för att minska blödningsrisken och samtidigt ge skydd mot återkommande venös tromboembolism har flera tillvägagångssätt vidtagits: subterapeutisk antikoagulation med VKA, nya orala antikoagulantia och aspirin.7

två studier randomiserade patienter efter fullständig VKA-antikoagulation (3-6 månader) till antingen placebo eller subterapeutisk VKA–terapi (mål internationellt normaliserat förhållande på 1,5-1,9). Patienter som fick obestämd subterapeutisk antikoagulation hade en relativ riskreduktion på 62% till 64% av återkommande VTE.7,8 även om lågintensiv VKA var effektivare än placebo var den mindre effektiv än FULLDOS VKA. Användning av ett lägre internationellt normaliserat förhållande mål minskade inte antalet kliniskt viktiga blödningshändelser, vilket dämpade den totala entusiasmen för detta tillvägagångssätt.8

nya orala antikoagulantia (NOACs) som inte kräver övervakning eller dosjustering har framkommit som ett lämpligt alternativ för långsiktigt förebyggande av återkommande VTE. Hittills har 3 studier utvärderat NOACs mot placebo under ytterligare 12 månaders behandling utöver initial antikoagulering9–11 (tabell). I en poolad metaanalys av data minskade NOACs risken för återkommande VTE-eller VTE-relaterad död med 84% med ett antal som behövs för att behandla 17 jämfört med placebo.12 blödning förblev emellertid en signifikant källa till sjuklighet med högre risk för större eller kliniskt relevant blödning (4,6% mot 2,0%; oddskvot, 2,69; 95% konfidensintervall, 1,25–5,77) i noac-gruppen och ett antal som behövs för att skada på 39,12 en studie har utvärderat dabigatran jämfört med warfarin för förlängd behandling av VTE. I denna studie randomiserades patienterna till antingen dabigatran 150 mg två gånger dagligen eller warfarin (med ett mål internationellt normaliserat förhållande på 2,0–3,0) i 12 månader efter avslutad akut antikoagulation. Den primära slutpunkten för symptomatisk DVT, dödlig lungemboli och dödlighet av alla orsaker var liknande mellan 2-grupperna. En mindre risk för större blödningar (5,6% mot 10,2%, P<0,001) kompenseras av den ökade förekomsten av akut koronarsyndrom i dabigatran-gruppen (0,9% mot 0,2%, P=0,02).9 kostnaden och bristen på allmänt tillgängliga reverseringsmedel representerar nackdelar med användningen av NOACs.

trots universell tillgänglighet, billig kostnad och väletablerad läkemedelssäkerhetsprofil har användningen av aspirin tidigare inte studerats omfattande utanför den ortopediska kirurgipopulationen för behandling eller förebyggande av VTE. Praktiskt taget kan aspirin representera en lämplig mellanbehandling mellan ingen behandling och obestämd antikoagulation, vilket balanserar risken för blödning med fördelen att förhindra återkommande trombos i en måttlig riskpopulation. Två försök slutfördes nyligen för att ta itu med denna fråga: studien Warfarin och Aspirin (WARFASA) 13 och Aspirinstudien för att förhindra återkommande venös tromboembolism (ASPIRE).14 i båda studierna jämfördes aspirin mot placebo efter avslutad minst 6 veckors antikoagulation hos patienter med oprovocerad VTE. Patienterna behandlades med 100 mg aspirin eller placebo i 2 till 4 år. I båda studierna visades en minskning av återkommande VTE med låg risk för större blödningar. Ingen av studierna var dock drivna för att upptäcka måttliga behandlingseffekter bland olika undergrupper av patienter.

Aspirin för förebyggande av återkommande venös tromboembolismstudie (INSPIRE)15 utformades för att mer exakt avgränsa behandlingseffekterna av WARFASA-och ASPIRE-studierna i förspecificerade undergrupper genom att kombinera resultaten på patientnivå före avblindning av 2-armarna. Studien var ursprungligen driven för att upptäcka med 80% förtroende en 30% minskning av återkommande VTE, men som ett resultat av långsam inskrivning slutligen drivs för att upptäcka en 35% minskning av återkommande VTE. VTE inträffade hos 18,4% av patienterna som fick placebo och hos 13,1% av patienterna som fick aspirin (hazard ratio, 0,68; 95% konfidensintervall, 0,51–0,90; P=0,008) motsvarande ett antal som behövs för att behandla 42 för att förhindra 1 symptomatisk VTE-förekomst. Ytterligare data som samlats in från denna analys var mest värdefulla för att identifiera de populationer som mest sannolikt kommer att gynna (män och individer i åldern 65 år) och utvärdera behandlingseffekten över tiden. Den absoluta minskningen av återkommande händelser var signifikant större under det första året då risken för återfall var störst.

det är förvånande, med tanke på att blodplättar är kända för att vara centrala för trombos, att trombocytbehandling inte ansågs tidigare jämföras i en rigorös randomiserad kontrollstudie för DVT-förebyggande. Experimentella data som direkt stödde blodplättens roll i DVT saknades emellertid generellt. En tidig rapport med en experimentell gnagarmodell föreslår att blodplättar direkt bidrog till akut venös trombos, 16 men mest experimentell venös trombosforskning under de senaste 2 decennierna har fokuserat på leukocytens och venväggens Roll.17,18 detta beror på den klassiska dogmen att den fibrinrika röda koagulationsbildningen vid venös trombos främst drivs av koagulationsvägen, medan arteriell trombos tros vara mer blodplättdriven. Nya experimentella data med användning av murina modeller tyder dock på att blodplätten är en kritisk komponent i tidig DVT. Först sker montering och kolokalisering av koagulationskaskaden på blodplättytan i juxtaposition till endotelet.19 för det andra ger frisättning av von Willebrand-faktor en bro mellan blodplätten och endotelet. Studier med von Willebrand Factor gen-borttagna möss bekräftade minskad trombbildning som inte vändes med exogen faktor VIII, i en flödesbegränsad venös trombosmodell.20 extrapolering av data till människor är något begränsad med något djurmodellsystem för mänsklig sjukdom, inklusive partiell eller total stasis DVT-modeller.21 särskilt relevant för den aktuella INSPIRE-studien är att det inte finns några djurmodeller (ännu) av återkommande DVT.

patofysiologin för återkommande oprovocerad DVT kan vara annorlunda än primär DVT. Hur? Det är troligt att venväggen är skadad med den första trombusbrotten, även hos dem som helt lyser sin DVT. Även om direkta vävnads histopatologiska exempel är sällsynta, post-DVT ven väggförändringar exemplifieras fysiologiskt av ventil reflux och förtjockade och icke-överensstämmande ven väggar, som tillsammans kulminerar i posttrombotiskt syndrom. Således kan endotelet som regenereras efter att trombusen har rensats vara mer benägna att trombosera. Intriguingly då tyder de nuvarande kliniska data trombocyten kan vara mer central för återkommande DVT än primär DVT.

Hur tar man denna information och gör aktuella rekommendationer? Vi föreslår att för patienter som har oprovocerat (idiopatisk) VTE och har hög risk för återfall och normalt skulle behöva långvarig eller livslång antikoagulation, förblir de på antingen oral VKA eller 1 av NOACs och inte genomgår aspirinbehandling (figur). Å andra sidan, för patienter med oprovocerad VTE och måttlig risk för återfall, skulle användningen av 1 aspirin per dag snarare än ingenting anges. För de patienter med oprovocerad VTE och låg risk för återfall indikeras ingen ytterligare behandling. För patienter med provocerad VTE indikeras totalt 3 månaders antikoagulation. Många frågor kvarstår och besvaras inte från nuvarande data, inklusive följande:

1. finns det en optimal längd av aspirinbehandling hos patienter med oprovocerad VTE och en måttlig risk för återfall?

2. ska aspirin användas till patienter med oprovocerad VTE och låg risk för återfall?

3. för patienter med en provocerad VTE som normalt inte skulle behöva långvarig antikoagulation (en patient med en första episod av VTE och en orsak som har vänt, såsom VTE i samband med operation eller med användning av orala preventivmedel), tar 1 aspirin per dag i slutet av en fullständig antikoagulationsförlopp fördelaktigt?

4. kommer andra läkemedel som statiner att synergisera med aspirin för att minska förekomsten av återkommande VTE?

5. kommer de mer potenta antiplatelet theinopyridinerna att vara mer eller mindre effektiva än aspirin?

6. eftersom patienter med cancer representerade endast en liten andel patienter och patienter med kranskärlssjukdom uteslutits, vilka är rekommendationerna i dessa patientgrupper?

7. slutligen kommer nuvarande data på endast lite >1200 patienter att hålla upp i daglig klinisk användning?

som det är fallet med alla bra studier återstår fler frågor att besvara och är frön för framtida studier.

fotnoter